第四章药物对免疫的毒性作用

药物对免疫系统的毒性作用 药理教研室胡庆华 定义 由于药物引起病理性免疫反应 导致免疫系统功能过强或低下 以及由此引起的病理性反应 一 机体的免疫系统与药物免疫毒性的关系 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统 是机体维持内环境稳定的重要的特殊系统 基本功能 1 免疫防御功能 2 自我稳定功能 3 免疫监视功能组成 如图所示 免疫系统 免疫器官 免疫组织 免疫细胞 免疫分子 中枢 外周 粘膜相关淋巴组织 T淋巴细胞 自然杀伤细胞 单核吞噬细胞 细胞因子 免疫球蛋白 补体系统 B淋巴细胞 骨髓 胸腺 脾 淋巴结 HLA分子 一 免疫器官中枢免疫器官 骨髓 胸腺 腔上囊 鸟类 骨髓 B细胞发育成熟的场所胸腺 T细胞发育成熟的场所外周免疫器官 成熟的肝细胞定居以及对抗原应答的场所 外周免疫器官 淋巴结脾黏膜相关淋巴组织 局部免疫作用 其一是滤过和净化作用其二是免疫应答场所 储存和过滤作用免疫应答分泌体液因子 合成补体 二 免疫细胞 可分为三大类 第一类为在免疫应答过程中起核心作用的免疫活性细胞 即淋巴细胞 第二类为免疫应答过程中起辅助作用的单核 巨噬细胞 第三类则为单纯参与免疫效应的其他细胞 1 T细胞 1 T细胞表面标志 TCR CD3复合分子 CD4 CD8 2 T细胞亚群 辅助性T细胞 TH CD4 T细胞活化巨噬细胞 Nk细胞 增强他们吞噬或杀伤功能细胞毒性T细胞 Tc CD8 T细胞抑制性T细胞 Ts 抑制免疫应答 2 B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 3 其它细胞 自然杀伤细胞 NK细胞对多种肿瘤细胞有迅速杀伤和溶解作用 裸细胞 又称为无标志淋巴细胞 在抗体依赖细胞介导的细胞毒作用上是活跃的 巨噬细胞 这些细胞与异物接触时则进行吞噬 成为活化的巨噬细胞 这些细胞富含水解酶 大多数的细菌可被这些酶迅速消化 B细胞骨髓依赖性淋巴细胞功能 产生抗体 主导体液免疫T细胞胸腺依赖性淋巴细胞表面标志T细胞抗原受体 TCR 簇分化抗原 CD T细胞亚群辅助性T细胞 TH CD4 CD8 细胞毒性T细胞 TC CD4 CD8 调节性T细胞初始T细胞效应T细胞记忆性T细胞 三 免疫分子免疫球蛋白 B细胞转化为浆细胞后 分泌与抗原特异性结合的蛋白 即免疫球蛋白 Ig Ig由相同两条重链和两条轻链组成 以重链命名 包括IgA IgB IgC IgD IgE五类 补体系统 是血清中存在的一组具有酶活性的 不稳定的能帮助抗体溶解靶细胞的一组蛋白 激活途径 经典途径 替代途径 凝集素途径 功能 溶解细胞与杀菌作用 促炎作用 中和及溶解病毒作用 细胞因子 cytokines 概念 是一大类能在细胞间传递信息 具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽 主要有 白介素 干扰素 肿瘤坏死因子 集落刺激因子 转化生长因子 趋化因子 其他细胞因子 产生细胞因子的细胞 1 激活的免疫细胞 2 基质细胞 3 某些肿瘤细胞功能 1 介导天然免疫应答和效应功能 2 免疫调节功能 3 调节炎症反应 4 刺激造血细胞增殖和分化成熟的细胞 5 抗肿瘤生长 免疫应答概念抗原物质进入机体 激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程 即免疫细胞识别 摄取 处理抗原 继而活化 增殖 分化 产生免疫效应的过程 类型固有免疫 先天性免疫 体液免疫 humoralimmunity 适应性免疫 特异性免疫 细胞免疫 cell mediatedimmunity 适应性免疫应答的基本特征1 特异性 针对某种抗原产生的抗体或效应细胞 发生的免疫应答 2 记忆性 初次接触某种抗原后 免疫系统可长期保留对该抗原的 记忆性 发生再次免疫应答 3 识别 自己 和 非己 个体发育过中产生 体液免疫 B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫 特异性T细胞活化发挥免疫效应 三个阶段 1 感应阶段 巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段 2 增殖分化阶段 免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖 并产生免疫活性物质的阶段 3 效应阶段 致敏淋巴细胞或抗体在此接触相应靶细胞或抗原 可产生细胞免疫或体液免疫效应 二 药物对免疫系统毒性作用的类型与机制 1 药源性免疫介导疾病药物对免疫系统的毒性作用2 三种情况免疫抑制 immunosuppression 超敏反应 hypersensitivity 自身免疫 autoimmunity 稳态 免疫抑制 免疫增强 可以导致对疾病的易感性增强 可以导致免疫介导的疾病 超敏反应 自身免疫 无作用 图4 1免疫调节的可能结果 一 免疫抑制1 概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害 引起免疫功能的低下 即抵抗力下降2 毒性表现抗感染能力降低 肿瘤易感性增加 3 免疫抑制的药物抗恶性肿瘤药 抗HIV药 肾上腺皮质激素类 性激素类 免疫抑制药 其他类 烷化剂环磷酰胺 白消安 噻替派通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能 包括增殖期淋巴细胞及某些静止细胞 对B细胞的抑制作用比对T淋巴细胞强 还可明显降低自然杀伤细胞 NK 的活性 从而阻断体液免疫和细胞免疫反应 抗代谢药 6 巯嘌呤 硫唑嘌呤 乙酰唑胺通过抑制DNA RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T B细胞及NK细胞的效应 故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应 但不抑制巨噬细胞的吞噬功能 对T细胞的抑制作用较B细胞强 但对不同亚群的T细胞敏感性有差别 肾上腺糖皮质激素抑制巨噬细胞对抗原的吞噬呈递 抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂 破坏淋巴细胞 使淋巴细胞减少 抑制辅助性T细胞和B细胞 抑制编码IL 2 IL 6 INF 和TNF 等细胞因子的基因表达 代表药物 泼尼松 泼尼松龙 地塞米松 环孢素适用于预防同种异体肾 肝 心 骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应 预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应 对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫具有较高的选择性抑制作用 主要抑制T淋巴细胞活化 使辅助T细胞明显减少 并降低辅助T细胞和抑制性T细胞的比例 抑制辅助T细胞表达IL 1受体 使其不能对IL 1起反应 还可抑制T细胞产生干扰素 西罗莫司AIDS治疗药阻止细胞周期从G1期向S期发展 表现为抑制T细胞激活和增殖而发挥免疫作用 霉酚酸酯主要用于肾脏 肝脏及心移植 能显著减少急性排斥反应的发生 抑制嘌呤合成 从而抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖 他可莫司肝脏 心脏 肾脏及骨髓移植患者的首选免疫抑制药物 主要抑制淋巴细胞产生IL 2 IL 3 INF 抑制IL 2受体的表达 来氟米特口服吸收后在肠道和肝脏内转化为其活性代谢产物A771726 后者能抑制二氢乳酸脱氢酶的活性 从而阻断嘧啶的从头合成途径 影响DNA和RNA的合成 抗体类免疫抑制剂OKT3 作用于成熟淋巴细胞的单克隆抗体 直接作用于T淋巴细胞表面的抗原决定簇CD3复合物 抗淋巴细胞球蛋白 ALG 采用人淋巴细胞或胸腺细胞 胸导管淋巴细胞或培养的淋巴母细胞免疫动物 牛 马 羊 兔等 获得抗淋巴细胞血清 经提纯得到 可选择性地与T淋巴细胞结合 在血清补体的参与下 使外周血淋巴细胞裂解 对T B细胞均有破坏作用 但对T细胞更强 免疫介导疾病 超敏反应自身免疫药物导致免疫介导疾病的过程 化学物 药物 导致超敏反应或自身免疫的示意图 二 超敏反应定义 由免疫炎症或者其他免疫应答机制所指的组织损伤或功能障碍 也称为过敏反应 变态反应 变应原 诱发过敏反应的抗原 可以是完全抗原 也可以是半抗原 可以是外来抗原 也可以是自身抗原 分型 型 药物引起过敏反应的特点 1 反应表现不同于该药物的一般毒性反应 组织病变也不同于该药物的中毒变化 而是过敏反应性炎症 2 通常接触某种药物后 经1 2周后再次接触该药物 反应可再次出现 3 过敏反应与剂量无关或关系甚少 很小的剂量进入体内就可以致敏 再接触时即可出现症状 4 药物过敏反应仅见于少数过敏体质的病人 且不宜预知 5 致敏原可能是药物本身 或药物在体内的代谢产物 或药物制剂中的杂质 6 对于易产生过敏的药物或者过敏性体质的病人 用药前应进行过敏试验 阳性反应者禁用 从而减少或减轻过敏反应引起的危害 I型过敏反应 抗原进入机体后 刺激机体产生IgE IgE结合到肥大细胞和嗜碱性粒细胞上 使宿主进入致敏状态 变应原在次进入机体时 可与细胞表面的IgE结合 诱导细胞脱颗粒 释放炎症介质 引起一定部位的血管和平滑肌反应 出现过敏性休克 支气管哮喘 喉头水肿等 代表药物 青霉素类 氨基糖苷类 头孢菌素类 多见于青霉素或链霉素 尤其是青霉素 检测方法 1 皮肤试验 2 激发试验 3 血清IgE测定 图4 3 型超敏反应示意图 型过敏反应 变应原刺激机体产生IgM或IgM类受体 抗体可特异性地结合到位于细胞表面的抗原上 活化补体 溶解靶细胞 诱导粒细胞浸润及吞噬作用 涉及疾病 新生儿溶血症 自身免疫性溶血性贫血 特发性血小板减少性紫癜 重症肌无力 部分肾小球肾炎 肺出血 肾炎综合征等 代表药物 奎宁 磺胺类 氯霉素 硫脲嘧啶 青霉素类 解热镇痛药非那西丁的代谢产物对氨苯乙醚通过羟化 产生可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白并引起溶解的代谢物 血红蛋白氧化偶联红细胞膜蛋白修饰 造成红细胞被机体免疫系统识别为外源性物质 导致免疫性溶血性贫血 图4 4 型超敏反应示意图 3 型反应 免疫复合物介导的过敏反应 大量免疫复合物免疫球蛋白IgM和IgG有关当抗原多于抗体时 形成小的可溶性复合物 不被吞噬 往往透过血管壁 沉积于微血管或肾小球的基底膜上 在补体的协同下 吸引中性粒细胞 吞噬复合物 这些白细胞可释放水解酶 催化基底膜与胶原纤维蛋白降解 造成组织炎症反应 图4 5 型超敏反应示意图 4 型反应 迟发性过敏反应 其过程为 T淋巴细胞受抗原刺激后 转化为淋巴母细胞 并进一步增殖分化成为致敏淋巴细胞 致敏淋巴细胞释放淋巴毒素和巨噬细胞移动抑制因子 MIP 趋化因子 致炎因子等多种淋巴因子 引起炎症反应 常见于与药物接触导致的皮炎 图4 6 型超敏反应示意图 各型超敏反应的生物学特点 三 自身免疫自身免疫是指对自身组织 包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴 肼屈嗪 异烟肼 普鲁卡因胺 氟烷典型疾病 药源性狼疮综合征 1 甲基多巴用药个体免疫系统的靶位是血小板和红细胞 可检测到抗血小板抗体 可检测到红细胞抗体 2 肼屈嗪 异烟肼 普鲁卡因胺 表现为系统红斑狼疮样综合征 可检测到对DNA的抗体 对肼屈嗪和异烟肼的研究显示 抗原决定簇是髓过氧化物酶 使用这些药物的个体产生的免疫球蛋白抗髓过氧化物酶 DNA呈现对普鲁卡因胺抗原决定簇 3 氟烷 可导致自身免疫性肝炎 病理过程由化学性改变自身 一种特异的肝蛋白 到一定程度 使免疫系统识别改变的肝蛋白并产生抗体从而引起肝脏炎症 药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点 都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点 抗核抗体的类型略有不同 特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主 而在药物狼疮却没有这些表现 药物狼疮的症状通常在停药后自动消失 系统性红斑狼疮 三 检测免疫毒性的临床试验 clinicaltestsdetectingimmunotoxicity 评价药物免疫毒性的分析方法 1 免疫球蛋白浓度 2 T细胞和B细胞浓度 3 皮肤无变态反应性 4 体外试验 5 免疫抗核抗体分析 四 实验动物检测免疫毒性的试验 1 动物的选择毒理