第四章-经典房室模型理论

第四章经典房室模型理论 第一节房室模型及其基本原理定义 房室模型是根据药物在体内转运速率将机体划分为若干个房室 compartments 进而研究药物在体内的变化规律 前提 1 房室间的转运速度为一级动力学 2 各房室为相对均匀的系统 优点 1 可以较合理的解释药物体内处置的特点 2 便于数学建模和运算 缺点 1 无法与具体的组织 器官相联系 2 房室的划分具有抽象性和主观随意性 第一节房室模型的概念 从速度论角度出发 一房室模型二房室模型 药物的体内过程 房室模型的动力学特征 在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各种反应速度进行分类的 若反应速度与反应物的量 或浓度 成正比 则称为一级反应 用数学式表达为 dx kx1 kxdt上式中x为反应物的量 dx dt表示反应速度 k为速度常数 负号表示反应朝反应物量减少的方向进行 零级与二级反应 若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定 则称为零级反应 用数学式表达为 dx kx0 kdt若反应速度与反应物的量的二次方成正比 则称为二级反应 用数学式表达为 dx kx2dtk为N级反应的速度常数 二 拉普拉斯变换 Laplacetransform 拉氏变换拉氏逆变换f t L f t F s L 1 F s 原函数象函数象原函数其定义为 将原函数乘以e st 然后从0 积分即得象函数 几种常见函数的拉氏变换 1 常数A的拉氏变换L A Ae stdt A Sde st A Se st 0 A S A S2 指数函数e at的拉氏变换L e at e ate stdt e a s tdt 1 s a e a s tdt 0 1 s a 1 s a 导数与和的拉氏变换 3 导数函数df t dt的拉氏变换L df t dt df t dte stdt e stdf t e stf t 0 f t de st 0 f 0 se stf t dt SX f 0 4 和的拉氏变换L f1 t f2 t L f1 t L f2 t 三 房室模型的判别与选择 1 残差平方和法Re Ci为实测浓度 为拟合浓度 Re 0最好2 拟合度法 r2 1最好3 AIC法 AIC NlnRe 2P 关于房室模型拟合中的权重问题 1Wi 12Wi 1 Ci3Wi 1 Ci2 四药动学参数的生理及临床意义 1tmax与Cmax二者是反映药物吸收快慢的两个重要指标 常被用于制剂的质量评价 药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称药峰浓度 Cmax 达到Cmax所需时间为浓度达峰时间tmax 2表观分布容积 Vd是指药物在体内达到运态平衡时体内药量与血药浓度之比 其本身并不代表真实的容积 只反映药物在体内分布的广窄的程度Vd X0 C 3消除速率常数和消除半衰期 是指药物从体内消除速率的一个重要指标 t1 2 0 693 k 4药 时曲线下面积 AUC为血药浓度 时间曲线下面积 可用梯形面积法进行估算 它是评价药物吸收程度的一个指标 曲线上至少要有十个点 修正面积占总面积的15 以内 5生物利用度 指药物经血管外给药后药物的吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度 是评价制剂吸收程度的重要指标 绝对生物利用度F 相对生物利用度F 6清除率 Cl是指单位时间内机体能将少毫升体液中的药物被清除掉 是反映药物从体内消除的另一个重要指标Cl k Vd 一房室模型是一种最简单的房室模型 将整个机体描述为动力学上均一的单元 homogeneousunit 其动力学特征如下 1 药物进入体内后迅速在体内各组织达到动态平衡2 达到动态平衡后各组织部位的药量不等3 药物在体内按一级过程消除4 logc t呈直线关系logct 第二节一房室模型 药物经快速静注 bolus 药物在体内迅速达到动态平衡 此时把整个机体看作一房室模型 其模型如下 X0k图1 一房室模型静脉注射示意图 一室模型静脉注射 X 公式推导 半衰期的计算 二 静脉滴注给药动力学 由模型 经拉氏变换 整理得 C s 静注滴注血药浓度与时间的关系 图2 静注滴注血药浓度与时间的关系图3 Css与k0的关系 动力学特征 血药浓度随时间而增加 当t e kt 0血药浓度达到稳态 稳态血药浓度为Css K0 VK 从上式可看出 稳态与水平高低取决于滴注速度k0 Css与k0成正比关系 达到坪水平所需要的时间取决于药物药物的t1 2 而与滴注速率无关 当t 3 32t1 2时 C 0 9Css 当t 0 64t1 2时 C 0 99Css 即经3 32t1 2时即可达到坪水平的90 经6 64t1 2时血浓即可达到坪水平的99 期望稳态水平确定后 滴注速率可确定 k0 CssVk k0变大 则Css平行上升 时间不变 二 静脉滴注给药的药动学参数计算 图4静脉滴注的血药浓度 时间曲线 1 达稳态后停止滴注 拉氏变换得 经整理得 t 为滴注后时间 经线性回归 由斜率得k值 由截距得V值 尚未达到稳态时停止滴注 2 尚未达到稳态时停止滴注 血药浓度比速率的微分方程是 经线性回归 由斜率得k值 由截距得V值 三 静脉注射加静脉滴注给药动力学 临床上对于t1 2较长的药物采用iv inf给药时 欲达到期望的稳态水平需要较长的时间 为迅速到达该水平 并维持在该水平上 可采用滴注开始时先予静注负荷剂量x2 loadingdose 要使血浓达到期望的水平Css 其负荷剂量x2 CssV 为维持该水平所需要的静滴速度为k0 CssVk 则ivgtt后体内药量的时间过程的公式为 iv项 inf 项 当t 时 x x2 e kt 0 即为负荷剂量的计算方法 四 血管外给药的动力学 体内药量变化为 吸收部位药量变化为 血药外给药的药动学特征 1 血药 时间曲线为一条双指数曲线 这条曲线可以看成是由两条贿相同截跟的责两条直线相减而成C Ie kt 2 双指数曲线中因为ka k 当t 时 先趋于零 所以以曲线末端的几个点 一般为5个 做线性回归得C Ie kt为清除相 由该直线的斜率得k值 由截距得I值 再由该直线逆向延伸的时间点得C外推值 由C外推值做线性回归得直线 由其斜率得ka值 由其截距得I