肺癌诊治进展.ppt

肺癌诊治进展及外科治疗新理念 浙江大学附属第一医院胸外科张翀 概述 肺癌 lungcancer 也称支气管肺癌 bronchopulmonarycarcinoma 在多数国家是癌症死亡原因之首发病率及死亡率一直呈持续增高趋势 流行病学 肺癌发病率男性多于女性 男女之比约3 5 1女性肺癌的发病率呈增高趋势城市多于农村 工业区多于农业区 发展中国家多于发达国家肺癌患者仍以中老年居多 但有年轻化趋势 发病机制 主要致癌因素 吸烟 职业暴露 环境污染长期接触石棉 铬 镍 铜 锡 砷 放射性物质等致癌物质饮食结构 主要是蔬菜及水果缺乏 慢性肺部疾病史 家族史等均与肺癌的发病相关 肺癌与吸烟关系 吸烟是肺癌的主要致病因素大部分肺癌患者均有吸烟史与不吸烟人群相比 吸烟人群的肺癌发病风险约高20倍吸烟引起小细胞肺癌的相对危险性为17 5 非小细胞肺癌为6 7吸烟量与肺癌的危险发生呈正比关系 吸烟致癌原因 烟草中主要致癌物为多环芳烃类物质被动吸烟人群肺癌发病率增高可能与吸入边流 且卷烟边流燃烧不完全形成致癌物质多环芳烃有关 病理学分型 2004年WHO肺癌病理分型 1 鳞状细胞癌 2 小细胞癌 3 腺癌 4 大细胞癌 5 腺鳞癌 6 肉瘤样癌 7 类癌 8 唾液腺型癌 9 未分类癌 临床常见为前四类 病理图片 鳞状细胞癌 肺腺癌 大细胞癌 小细胞癌 病理学进展 对细支气管肺泡癌的认识的深入1999年WHO将BAC定义为沿着肺泡结构鳞片状扩散 没有基质 血管和胸膜侵犯的癌肿 2004年WHO沿用了上述定义 并认为具有BAC特征但侵犯基质 血管和胸膜的肺癌归类为腺癌 BAC的分类 非黏液型 60 65 由Clara细胞或 型肺泡上皮细胞组成黏液型 20 25 由杯状细胞组成 癌组织肺泡腔内常充满黏液混合型 12 14 2011肺腺癌新分类进展 2011年世界肺癌协会 IASLC 制定的肺腺癌的最新分类中 原位腺癌 AIS 取代了原来的单纯型BAC 以鳞屑样生长为主 浸润成分 5mm的微浸润腺癌 MIA 取代了原来的BAC伴局灶浸润 2011肺腺癌新分类进展 这两类患者的淋巴结转移发生率极低 如能完全手术切除 可获得接近100 的疾病特异性存活率 其中BAC AIS被摘掉恶性肿瘤的帽子 与非典型腺瘤样增生 AAH 一起被列入癌前病变 BAC的影像学特征 典型表现 毛玻璃样结节 孤立型 38 多结节病灶型 7 25 肺炎型 37 55 BAC的预后 孤立型的单纯BAC术后5年生存率达到90 100 多结节病灶型的BAC 完全性切除术后的5年生存率也与其他类型的 期NSCLC类似 可达到64 82 细支气管肺泡癌预后优于腺癌 其术后复发多发生在胸内 较少出现远处转移双侧弥漫性BAC是肺移植手术的适应症之一 基因诊断技术进展 表皮生长因子受体 EGFR K Ras基因紫杉类药物相关敏感基因铂类药物相关敏感基因其他 表皮生长因子受体 EGFR EGFR基因的常见突变 外显子19碱基缺失 外显子20的点突变或碱基插入突变 外显子21的点突变 EGFR是原癌基因c erbB1的表达产物 是表皮生长因子受体 HER 家族成员之一 激活EGFR会加快肿瘤细胞繁殖 促进肿瘤血管生成 加速肿瘤转移 阻碍肿瘤凋亡 肺癌细胞中EGFR酪氨酸激酶编码区基因突变是靶向药物奏效的一个必要前提条件EGFR突变型肿瘤 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 EGFR TKI 的有效率高达70 以上 而对无突变的野生型肿瘤上述药物有效率仅为1 1 左右 表皮生长因子受体 EGFR K Ras基因 K ras基因是EGFR信号转导通路下游的一个重要节点该基因的突变可以引起EGFR信号通路的EGFR非依赖性持续性激活 进而导致EGFR TKI原发性耐药K ras突变更容易发生在有吸烟史的个体中 紫杉类药物相关敏感基因 紫杉醇是紫杉类植物中分离出的天然产品主要靶点是微管 阻止微管正常生理聚集 抑制癌细胞的有丝分裂和纺锤体的形成 进而阻碍癌细胞的增生 使癌细胞的复制受阻而凋亡 tubulin PLK1与紫杉类耐药有关 铂类药物相关敏感基因 铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA结合 形成Pt DNA加合物 导致DNA的链间交联或链内交联 引起DNA复制障碍 从而抑制肿瘤细胞分裂碱基切除修复 BER 系统中的XRCC1与核苷酸切除修复 NER 系统的ERCC1 BRCA1 XPD XPC以及GSTP1的异常表达或多态性都显示与铂类药物抵抗有关 外科技术相关进展 微创技术 胸外科发展趋势之一手术切除范围 一大一小 两个趋势 淋巴结清扫的热点讨论术前新辅助及术后辅助治疗的意义 微创技术 胸外科发展趋势之一 保留肌肉的小切口手术 胸腔镜辅助小切口手术 电视胸腔镜手术 VATS NOTES NaturalOrificeTransluminalEndoscopicSurgery 手术手术机器人技术 达芬奇机器人系统 手术切除范围 一大一小 两个趋势 小 对于老年患者或肺功能较差不能耐受肺叶切除患者 及体检发现的早期肺癌 尤其是直径 0 5cm的微小肺癌 直径 1cm的孤立性的肺泡细胞癌 解剖性肺段切除或肺楔形切除可作为首选 大 以外科手术为主的综合治疗仍是部分局部晚期肺癌 T3 4N0 1 尤其是鳞癌的主要治疗方法之一 扩大肺切除术5年生存率为14 2 43 淋巴结清扫的热点讨论 系统采样 SS OR系统性淋巴结切除 SND 系统性淋巴结清扫术已经成为许多国家非小细胞肺癌根治性手术的金标准不单单是切除了转移的纵隔淋巴结 更重要的是系统性纵隔淋巴结清扫术得到了准确的病理分期 为术后制定科学合理的综合治疗方案奠定了重要基础 为NCCN制定新的肺癌分期做出贡献 淋巴结清扫的热点讨论 对N1淋巴结的认识 取材的标准化 外科医生必须亲自取材 分别送检对病理报告N0的患者 临床医生仍应对N1N2隐匿转移病例提高警惕国际肺癌研究协会 IASLC 分期委员会制定的肺癌完全切除 R0 标准包括系统性纵隔淋巴结切除或肺叶特异性系统纵隔淋巴结切除 最少切除6组淋巴结 3组肺门 叶间或叶内淋巴结 3组纵隔淋巴结 其中必须包含隆突下第7组淋巴结 肺癌淋巴结分区 术前新辅助治疗 术前新辅助治疗的意义 提高局部晚期NSCLC肿瘤完全切除率和减少肿瘤微转移 延长患者生存期适用人群 有潜在手术机会的NSCLC患者新辅助化疗临床研究多给予2 3个周期新辅助治疗后患者多休息3 4周为宜 术后辅助治疗 对于完整手术后的 B A期NSCLC采用辅助化疗是标准方案 部分患者可联合局部放疗推荐使用以铂类为基础的两药联用方案和第三代抗肿瘤药物 最新肺癌TNM分期第七版 UICC2009版 TNM分期 T分期 原发肿瘤 T TX 原发肿瘤不能评价 或痰 支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可视肿瘤T0 没有原发肿瘤的证据Tis 原位癌T1 肿瘤最大径 3cm 周围为肺或脏层胸膜所包绕 镜下肿瘤没有累及叶支气管以上 即没有累及主支气管 T1a 肿瘤最大径 2cmT1b 2cm 肿瘤最大径 3cm TNM分期 T分期 T2 肿瘤大小或范围符合以下任何一点 肿瘤最大径 3crn累及主支气管 但距隆突 2cm累及脏层胸膜扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 但不累及全肺T2a 3cm 肿瘤最大径 5cm T2b 5cm 肿瘤最大径 7cm TNM分期 T分期 T3 肿瘤最大径 7cm或肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者 胸壁 包括上沟瘤 膈肌 纵隔胸膜 心包 肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管但尚未累及隆突 全肺的肺不张或阻塞性炎症 原发肿瘤同一叶内出现单个或多个的卫星结节T4 任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者 纵隔 心脏 大血管 气管 食管 椎体 隆突 恶性胸水或恶性心包积液 同侧非原发肺叶内出现结节 TNM分期 N分期 区域淋巴结 N Nx 区域淋巴结不能评价N0 没有区域淋巴结转移N1 转移至同侧支气管周围淋巴结和 或同侧肺门淋巴结 和原发肿瘤直接侵及肺内淋巴结N2 转移至同侧纵隔和 或隆突下淋巴结N3 转移至对侧纵隔 对侧肺门淋巴结 同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结 TNM分期 M分期 远处转移 M MX 远处转移不能评价M0 没有远处转移M1 有远处转移M1a恶性胸腔积液和对侧肺内结节M1b其他远处转移 指南关于肺癌外科治疗的诠释 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南 2010版 2010中国肺癌临床指南 基于基因检测的靶向治疗 作用于肿瘤细胞的Bcr Abl酪氨酸激酶抑制 伊马替尼作用于B淋巴细胞瘤的CD20单抗Rituximab作用于肿瘤细胞的表皮生长因子受体2 HER 2 单抗 贺普汀等 作用于肿瘤细胞的表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼等 基于基因检测的靶向治疗 作用于肿瘤细胞的表皮生长因子受体 EGFR 单抗 Cetuximab作用于血管内皮细胞的血管内皮生长因子 VEGFR 单抗 Avastin等作用于血管内皮细胞的血管内皮抑素 Endostatin用靶向抗体作载体 将药物运送到肿瘤细胞周围或内部 高效杀灭死肿瘤细胞 如 Vivatuxin 唯美生 Zevalin 作用于肿瘤细胞的泛素 蛋白酶抑制剂 BortezomibmTOR激酶抑制剂 CCI 779IGFR 1激酶抑制剂 NVP AEW541Aurora激酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶 HDACs 抑制剂 基于基因检测的靶向治疗 基于基因检测的靶向治疗 吉非替尼 易瑞沙 和厄洛替尼 特罗凯 临床应用最为成熟选择性表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长 转移和血管生成 并增加肿瘤细胞的凋亡靶向药物治疗已从以往的二线 三线治疗逐渐过渡到一线治疗 SFDA已通过吉非替尼用于EGFR检测阳性晚期肺癌患者的一线治疗 EGFR低表达的晚期非小细胞肺癌化疗策略 手术切除各分期肺癌的预后 手术完全切除术后5年总生存率 a期为70 90 b期为50 70 期为40 50 a期为15 5年总生存率27 2 40 6 外科相关的国际性临床研究 美国国家癌症研究所 NCT00499330 比较肺楔形切除或段切除与传统肺叶切除对直径小于2cm的周围型非小细胞肺癌的治疗效果美国外科医师协会肿瘤组 ACOSOGZ0030 比较N0或N1 非肺门淋巴结转移 的NSCLC患者在肺切除术中随机接受纵隔淋巴结取样或完全淋巴结清扫术的治疗效果 包括 总生存率 准确的N分期 手术时间 术后并发症及无局部复发生存率 放疗与外科治疗的关系 对于 A A的NSCLC 手术治疗仍为首选治疗手段 完全切除 系统淋巴结清扫是标准术式除 A期患者外均推荐联合放化疗及靶向治疗的综合治疗手段 以获得最佳治疗效果比较 期NSCLC手术或立体定向放疗优劣的随机研究目前正在进行 STARS和ROSEL研究 但研究结果可能还需要多年 靶向治疗与外科治疗的关系 对于那些无法耐受手术 不愿接受手术的NSCLC患者或肺泡细胞癌患者 经EGFR检测突变阳性 可直接采用靶向治疗 可获良好的远期疗效 规范化治疗与个体化治疗的有机结合 肺癌治疗的最高层次 肺癌个体化治疗 指的是依据单个患者的相关特征制定适合该患者的治疗策略依据分期制定肺癌的治疗策略 是目前公认的个体化治疗基本标准之一 期肺癌首选手术治疗 期肺癌需要多学科有机安排 期肺癌则以全身治疗如化学治疗或靶向治疗为主 应针对每位患者情况 制定包括手术 化疗 放疗等多种治疗手段在内的个体化综合治疗方案