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原料药工艺研究案例分析 国家食品药品监督管理局药品审评中心 1 内容 一 前言二 重点问题及案例分析三 结语 2 前言 工艺研究的目标工艺研究的内容 3 生产工艺研究目标 建立能够稳定 重现地生产出符合特定质量标准的规模化生产工艺提供符合要求的原料药 API 提供稳定 可控并具有放大生产可行性的生产工艺应关注问题 实验室批次对工艺了解只有30 40 所以尽量把批次放大 4 存在的主要问题起始原料的控制问题关键工艺步骤的参数的界定问题工艺放大和验证相关的问题降低工艺杂质的相关问题 5 关注问题 起始原料太靠前 前期工艺不受GMP控制 有失控危险目前普遍存在起始原料质量控制项目太少 大部分只有性状 熔点 HPLC法控制纯度 无方法学验证 原料药生产企业倾向于采用更短的生产工艺 采用更复杂的化工中间体作为起始原料起始原料的工艺 质控信息缺失 起始原料质量对后续工艺和终产品质量的影响未知 起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造成的负面影响不能确定 6 起始原料选的和质控基本考虑 当起始原料的质量发生潜在变化时 不应对API造成负面影响 7 工艺路线越短 由起始原料引入杂质的风险越高了解起始原料的生产工艺 包括实际采用的和可能存在的生产工艺 是建立起始原料质控方法的基础考察不同质量的起始原料对后续工艺 尤其是API杂质谱的影响 8 评价起始原料合理性的基本考虑 工艺杂质是质控评价的一项重要内容评价需要组构成的工艺来了解工艺杂质的来源 结构 性质 及其纯化和质控方法的合理性起始原料对终产品质量的影响杂质谱物理性质 晶形 力度 其它粉体学性质注意 中间体杂质提前控制 少发补 9 如何确定起始原料的质控限度 考察起始原料对后续工艺 尤其是API杂质谱的影响可以为制定起始原料的质量标准提供有力的支持 具体方法可以采用起始原料粗品进行后续反应 或者将起始原料杂质加入后续反应 然后考察终产品的杂质谱 考虑到后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化过程 有时候对起始原料质控标准控制的过分严格可能是不必要的 问题 用作方法学研究最好是粗品 10 11 问题 起始原料中杂质含量问题 杂质的限度问题 12 关键工艺步骤和工艺参数的界定问题 关键质量属性 如杂质谱 粒度 晶形关键工艺 影响关键质量属性的工艺关键工艺参数 控制关键工艺的参数范围问题 用关键质量属性跟关键工艺相关联 确定关键工艺参数 不同溶出度曲线做例证 某种晶形溶出度效果好 晶形即为关键质量属性 13 关键工艺参数范围的确定 实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定 14 工艺放大相关的问题 工艺放大不是反应容量简单几何放大由于生产批量的放大 通常会带来一下几个方面的问题参数控制超出设定限度物料浓度和反应条件不均匀操作时间延长工艺放大会造成产品质量的变化 导致临床试验样品和大生产产品的质量差异 15 参数控制超出设定限度的问题 由于放大工艺的设备容量很大 对生产工艺进行精密控制的难度也相应变大 很容易发生操作参数超出设定限度的情况 比如加热过程中的过热和冷却过程中过冷现象经常发生 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量放宽 以减小现场检查中违规的风险 但放宽参数范围对产品质量产生负面影响的风险很大 必须有适当的验证结果给予支持 16 搅拌不均匀导致的副反应 由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短时间内完成 反应底物或者实际的局部浓度过高或过热都会导致副反应的发生 17 操作时间延长的问题 与实验室的小试工艺相比 放大生产批量时 工艺操作时间通常都会延长对于多数反应而言 反应时间的延长意味着副产物的增加 18 降低工艺杂质 通常优化工艺来减低杂质水平 比进行杂质的安全性评估容易两条途径降低杂质减少杂质生成提高分离纯化方法的选择性 19 对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义 举例一个反应 通过对中间体杂质水平进行质控 分析可能产生的杂质 然后通过采取一定措施使杂质能够生成目标中间体 了解杂质来源的重要性 20 综合案例 生产工艺对API杂质谱的影响 举例 起始原料有7种合成工艺 不同合成工艺对产品质量的影响注意 有些杂质紫外相应高不一定含量大 确定杂质结构的重要性 提到钯碳检测的问题 21 推测和确认主要杂质的结构有助于建立适当的杂质检查方法 有些杂质在流动相中不稳定 采用其他方法检测 22 主要杂质的归属 有苯环的位置异构体引入的杂质 氟西汀的间位异构体与苯环亲核取代相关的反应副产物与起始原料制备工艺相关的杂质 23 与工艺路线相关的杂质 不同工艺路线会产生不同的杂质 对杂质进行编号 针对性的对杂质进行归属 不同合成路线API的杂质谱是不一致的起始原料精制对终产品杂质会有很大影响 24 结语