化疗-卵巢恶性肿瘤规范化治疗-进修医讲课课件

化疗 卵巢恶性肿瘤规范化治疗 进修医讲课 1 卵巢恶性肿瘤的规范化治疗 化疗部分 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢癌的化疗 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢上皮性癌的化疗 卵巢癌对化疗药物低 中度敏感化疗方案的变迁 1970s前 烷化剂为主 1970s 单药顺铂 Cisplatin 1982 PAC方案 奠定以铂类为主联合化疗地位 1989 1990 PC方案心脏毒性低于PAC方案 疗效不变PC方案作为卵巢癌化疗首选 1990年初 紫杉醇问世 1990 1996 GOG111和OV10发现 TP方案优于PC方案 追踪60m后TP方案进展危险率降低28 死亡率降低34 奠定了TP方案为首选的基础 1996 紫杉醇周疗开始用于临床 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 自1997年后 新药陆续上市 如 拓扑替康 topotecan TPT 泰索蒂 taxotere 吉西他宾 Gemcitabin 脂质体阿霉素 Pegylatedliposomaldoxorubicin PLD Vinorelbine VNR 乙二酸铂 Oxaliplatin L OHP Titanocene titanocenedichloride TD 等 1999 GOG158证实紫杉醇与卡铂联合化疗的毒副作用轻于紫杉醇与顺铂联合 疗效无显著区别 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 早期卵巢癌的化疗卵巢上皮性癌的化疗晚期卵巢癌的化疗 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 一 早期卵巢癌的化疗早期卵巢癌是指FIGO 期卵巢癌 大量的临床资料表明 a期分化好的早期卵巢癌患者 90 以上可长期无瘤存活 但是有高危因素的患者 30 40 有复发的危险 25 30 在首次手术后5年内死亡 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 与复发有关的高危因素包括 1 包膜破裂 5 透明细胞癌 2 肿瘤表面生长 6 腹腔冲洗液阳性 3 低分化 G3 7 卵巢外转移 4 与周围组织粘连 因此 目前将早期卵巢癌分为两大类 一类为低度危险的早期卵巢癌 IA B期 高 中度分化 另一类高度危险的早期卵巢癌 低分化的 A B IC和 期 透明细胞癌 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 早期卵巢上皮性肿瘤是否都需化疗 一些研究组对经过全面分期探查术后的早期病人进行对比研究 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢癌研究组和妇科肿瘤研究组 OCSGandGOGprotocol 7601号研究 将 期低度危险卵巢癌81例随机分为两组 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 OCSG和GOG另一项研究 7602号 将高度危险 期 期卵巢癌141例随机分为两组 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 1 分期探查术可明确哪类病人需要化疗 哪类病人不需要化疗 2 预后好的早期卵巢癌 经过全面分期探查术后 可不用辅助化疗 3 高危患者 马法兰和P32治疗可获得相同的治疗效果 P32使用简单 毒性较少 4 透明细胞癌患者预后差 40 的复发为透明细胞癌 OSCG GOG7601和7602研究结果提示 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 在此基础上 GOG95将204例经过全面分期探查术 具有高危因素的早期卵巢癌分为两组 尽管在生存率方面 两组并没有统计学的差异 但是PC组具有较好的疾病缓解期 而且使用方便 并发症少 GOG推荐PC方案作为早期卵巢癌化疗的首选方案 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 除了GOG的研究外 欧洲很多肿瘤中心也对早期卵巢癌的化疗进行了研究 其中较有影响的是意大利妇科肿瘤协作组的研究 共有278例早期卵巢癌患者进入该项研究 研究分两部分进行 第一部分 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 第二部分 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 根据上述的研究结果 可对早期卵巢癌的化疗小结如下 全面分期探查术是早期卵巢癌首选的基本治疗 以此来确定哪些患者需要化疗 哪些患者不需要化疗 尽管放疗 32P腹腔灌注 烷化剂等均可用于术后化疗 但以铂类为主的联合化疗是首选的辅助治疗 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 目前GOG对早期有高危因素的卵巢癌采用TC方案3程 随后再分为化疗组和对照组 化疗组 紫杉醇40 每周一次 共26周 对于大多数早期患者建议TC3 6程 对于年龄大的老年病人建议单药紫杉醇或卡铂 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 二 晚期卵巢癌的化疗 近30年 卵巢癌化疗经历三个里程碑 70年代烷化剂80年代顺铂类药物90年代紫杉醇 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢癌的一线治疗 国内 紫杉醇 铂类顺铂 环磷酰胺 PC 顺铂 阿霉素 环磷酰胺 PAC 国外 紫杉醇 顺铂紫杉醇 卡铂紫杉醇每周疗法为主 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 GOG111研究结果 紫杉醇 DDP与DDP CTX比较 复发率 28 死亡率 34 欧洲OV 10研究结果 紫杉醇 DDP 复发率 34 故 紫杉醇 DDP联合 推荐为卵巢癌首选一线化疗方案 但紫杉醇 DDP方案比顺铂 CTX毒性大 主要为肾毒性 神经毒性 肌肉和关节疼痛 GOG又进行紫杉醇 卡铂与紫杉醇 DDP疗效及毒性作用研究 并同时将紫杉醇分为3 和24 滴注两组 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 结论 卡铂 紫杉醇与顺铂 紫杉醇具有相同疗效紫杉醇3h滴注与24h滴注具有相同效果卡铂 紫杉醇优于顺铂 紫杉醇 易于给药 毒副作用轻 病人易接受注 卡铂骨髓抑制的问题值得关注 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 常用的标准化疗方案 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PC方案 一次为一疗程 间隔21天 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 紫杉醇 顺铂化疗 TP 用药顺序 先用紫杉醇 然后再用顺铂21天重复一程 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 紫杉醇 卡铂化疗 要先用紫杉醇 然后再用卡铂 21天重复一程 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 紫杉醇 顺铂每周疗法 6周为1疗程 休息1周再开始化疗 即第6周化疗后2周又开始新疗程化疗 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 紫杉醇 卡铂每周疗法 6周为1个疗程 完成后休息1周再开始化疗 即第6周化疗后2周又开始新疗程化疗 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 GOG182 SWOG182 ICONS 国际性研究标准TC方案与TC方案中再加健泽 和美新 脂质体阿霉素中任何一种药物与标准化疗TC方案进行比较 没有延长生存期 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 对于晚期卵巢上皮性癌 铂类联合紫杉醇为首选方案 对于经济困难者 传统的铂类 CTX化疗效果也是肯定的肿瘤细胞减灭术后盆腹腔残留散在粟粒状肿瘤可予以腹腔化疗静脉化疗紫杉醇的剂量175 卡铂AUC 5 6 或300 对于不能耐受联合化疗的患者 可静脉给予单药 卡铂AUC 5 6 或300 或紫杉醇175 每三周一次 共6 8次对于紫杉醇和铂类过敏者可予以脱敏治疗 或者用其他药物 如多西紫杉醇 拓朴替康 VP16 脂质体阿霉素 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 腹腔化疗 intraperitonelchemotherapy IPC 理论上说 腹腔化疗是卵巢癌最为理想的化疗途径 主要优点有 肿瘤局部药物浓度明显增高 增加药物与肿瘤接触和渗透 血液中浓度低 减少化疗毒副作用 利用血浆和腹腔中药物浓度差 加大药物剂量 可经门静脉吸收 治疗肝转移常用方案 以顺铂 阿霉素 阿糖胞苷和5 FU 米托恩醌为基础联合用药有效率为40 70 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 腹腔化疗后腹腔 血浆药物浓度比 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 腹腔化疗的适应症 盆腹腔表面有广泛种植全身化疗失败 耐药或复发病人控制恶性腹水生长第二次探查阳性者 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 主要禁忌证腹腔严重粘连 全腹放疗史 病变己超过腹腔范围 主要并发症感染 化学性腹膜炎 肠穿孔 肠粘连 肠梗阻 盆腔感染 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 腹腔静脉联合化疗 PAF BC Zilberberg报导 31例晚期患者 4年存活率81 6 无瘤生存率60 1990 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 RCTs对晚期卵巢癌腹腔化疗评估 GOG SWOG546例III期卵巢癌满意CRS 化疗生存时间 P 0 02用法 每3周1个疗程 共6个疗程 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 TP方案腹腔化疗药物剂量用药时间紫杉醇135 第一天ip顺铂50 100 第二天ip紫杉醇60 第八天ip三周为一疗程 共3 6疗程GOG对比该方案与TC静脉化疗 中位无瘤生存率为23 8个月和18 3个月 p 0 05 中位总生存率为65 6个月和49 7个月 p 0 03 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 GOG SWOG ECOG462例满意CRSIII期卵巢癌 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 腹腔化疗药物的选择 分子量较大的药物药物与肿瘤接触能直接杀伤肿瘤刺激性小水溶性药物能通过血浆清除 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 腹腔化疗给药方式的改进 常用投药方式 单次细针穿刺 简便 安全 可反复进行 使用最多并发症显著少于长期导管法导管给药 以往放置两根塑料导管改用腹膜透析管近年使用Port A导管植入腹腔化疗显示出它特有的临床价值 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 新辅助化疗 先期化疗 定义 明确卵巢癌诊断后 在CRS前选择相应有效的化疗方案 化疗数个疗程 再手术 期望通过有限疗程化疗 有效减少肿瘤负荷量 提高手术彻底性 改善生存率 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 进行先期化疗通常每3 4w行1次 一般1 2个疗程最好不超过3个疗程 更多的化疗会诱导肿瘤耐药先期化疗价值 明显改善CRS手术质量使不可切除的肿瘤能够切除使手术变得相对容易减少术中出血 有利患者恢复 改善预后 很多资料证实能改善近期疗效 其远期生存率目前仍有争议 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 什么情况下选择先期化疗 Vergote 1998 绝对指征 FIGO分期 期肝门 肠系膜动脉上有多处 g转移灶 估计无法理想减灭相对指征 无法计数的腹腔内病灶腹腔内病灶总量在1000g以上横膈有 10g的转移灶大量腹水 5000ml患者一般情况差 WHO评分为 或 符合上述 条或 条以上选择腹腔化疗 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PUMC主要选择对象 经腹腔镜诊断 病理证实为卵巢癌盆腹腔脏器表面广泛种植恶性腹水患者一般情况差或有严重内科疾病 在短期内不能控制肿瘤固定 广泛 估计手术困难或不能达到满意减灭化疗方案 TP TC PC PAF BC方案等 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 巩固治疗 巩固治疗或称维持治疗 是指对于晚期卵巢癌患者在经过初次CRS术后和规范的化疗达到临床完全缓解后再进行的化疗 放疗 放射性核素治疗或生物治疗 但是长期以来 对于巩固治疗一直存在争议 277例CR随机入组 2002年ASCO GOG178 222例可评价疗效 P 0 0023 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 CR患者Topotecan巩固和不巩固随机分组对比 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PUMCHCR小样本随机入组研究 2005 因此到目前为止 除临床试验外 尚无充分证据支持晚期卵巢上皮性癌的巩固化疗能给患者带来实惠 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢交界性肿瘤的化疗 卵巢交界性肿瘤预后好 10年生存率达88 90 以上有10 15 患者在3 10年甚至20年后复发甚至少数发展为癌死亡早期交界性肿瘤 不需化疗晚期是否化疗 争议有些认为 有种植 DNA为非整倍体术后需化疗多数认为 化疗只适于浸润种植的非早期患者化疗方案与上皮癌相同 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢交界性肿瘤 Thope 2000年 回顾分析712例无法得到术后辅助化疗对患者有何好处Kurman 1993 回顾分析953例发现患者死于治疗后的各种并发症的几率 高于死于肿瘤复发GOG分析FIGO 期32例 例死于化疗副反应 31例无瘤生存 认为治疗效果来自手术 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 交界性卵巢肿瘤影响预后的因素 微乳结构微浸润腹腔和淋巴结种植 50 远处转移DNA非整倍体肠型粘液性瘤死亡率 有浸润性种植28 无浸润性种植7 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢上皮性肿瘤的疗程数 早期卵巢上皮性癌 无高危因素者 不需化疗有高危因素者 化疗3 6程晚期卵巢上皮性癌 化疗6 9疗程复发性卵巢上皮性癌 化疗6疗程 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢恶性生殖细胞肿瘤的组织类型 内胚窦瘤 endodermalsinustumor EST 未成熟畸胎瘤 immatureteratoma IT 无性细胞瘤 dysgerminoma DYS 胚胎癌 Embryonalcarcinoma 原发绒癌 primarychoriocarcinoma 混合型生殖细胞肿瘤 mixedgermcelltumor MT 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢生殖细胞肿瘤的化疗 与卵巢上皮癌相比 卵巢恶性生殖细胞肿瘤较少见占卵巢恶性肿瘤5 15 多见于年轻女性 恶性程度大 死亡率高 格外受到临床重视 近20年来 对其治疗模式发生了根本的变化主要表现为以下三个方面 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 化疗己成为非常重要的治疗手段 化疗使预后大为改观 生存率由10 20 80 90 100 无论任何期别 只要对侧卵巢和子宫未受累 都应保留生育功能 化疗在该病治疗中起着举足轻重的作用 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢恶性生殖细胞肿瘤标准化疗方案 l PVB方案 顺铂 长春新碱 博菜霉素 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PVB方案3天为1疗程 3周重复一次 但博莱霉素 或平阳霉素 则每周重复一次 终生剂量为250mg m2 单次最大剂量不超过30mg 大体表面积者 小儿剂量不减 PVB方案最早是用于治疗男性睾丸生殖细胞肿瘤的 1984年Williams等人首次将PVB方案用于治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤 取得令人鼓舞的疗效 4年生存率达70 目前PVB方案是卵巢恶性生殖细胞肿瘤最为重要也是首选的化疗方案之一 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 II PEB方案 顺铂 鬼臼素 VP16 和博莱霉素联合化疗方案 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PEB方案 3天为1疗程 3周重复一次 但博莱霉素 或平阳霉素 则每周重复一次 PEB方案是Gershenson等1990首次用于该病用鬼臼素来替换VCR 是为了克服VCR的神经毒性 腹痛和便秘 前瞻性研究表明 PEB方案化疗可使60 80 的晚期卵巢恶性生殖细胞肿瘤获得长期生存 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PEB方案和PVB方案比较哪个更好 Willians等人总结了美国M D Anderson癌症中心和印第安纳大学医学院两家医院各自采用PEB和PVB方案治疗晚期卵巢恶性生殖细胞肿瘤的情况 发现PEB和PVB方案的疗效并无显著差异 但是PEB方案的毒副作用明显减少 该研究提示PEB方案要优于PVB方案 但是国内情况并非如此 近期有应用PEB后发生第二肿瘤的文献报道 值得我们关注VP16总量白血病发生率高于人群2000 5 336倍 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 博莱霉素在GCT化疗中起重要作用 PEB和PE治疗166例睾丸GCT的疗效对比方案无复发生存率PEB84 PE69 认为对于复发患者方案中用DDP疗效优于卡铂BerekandNovak 2005 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 化疗要点 强调正规 足量 及时的化疗正规 每21天一周期 不能随便拖延足量 按患者的体表面积计算 不要轻易减量及时 术后尽早化疗 一般术后一周内开始 不要延误时间 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 化疗期限及疗程数 疗程过多过长过度治疗浪费药物损害身体 疗程太少治疗不足影响治疗效果 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PVB或VAC治疗EST不同疗程数的化疗效果 PUMCH1995 不足量 PVB 4程 VAC 6程 足量 PVB 4程 VAC 6程 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 决定疗程数的因素 1 肿瘤的临床分期2 残留肿瘤的大小3 病理组织学类型4 肿瘤的分化程度Gershenson 临床I期或有转移但病灶已切净 以3 4个疗程为宜如手术残留癌灶较大 可能需5 6个疗程美国妇科肿瘤学组 GOG 如手术仅大部切净 化疗至少应在肿瘤标记物正常后再用2个疗程或以上 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PUMCH 有肿瘤标记物的肿瘤 手术后化疗肿瘤标记物转为阴性 再巩固2程 但原发绒癌和胚胎癌则应适当增加疗程数 无肿瘤标记物I期患者术后化疗3疗程 晚期则需要化疗4 5疗程 经过全面分期确诊为Ia期的无性细胞瘤 未成熟畸胎瘤则可不用化疗 密切随诊观察 以下情况适当增加化疗疗程数 曾治疗肿瘤又复发者 再次CRS术后化疗疗程数应适当增加一般术后化疗2程肿瘤标记物就应转为阴性 如肿瘤标记物下降不满意 应寻找病灶 并要考虑增加疗程数 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 持续性或复发性卵巢恶性生殖细胞肿瘤的化疗 自80年代出现有效的以DDP为主的PVB PEB联合化疗方案以来 卵巢恶性生殖细胞肿瘤复发率明显降低 卵黄囊瘤和混合型生殖细胞肿瘤分别降至15 和25 未成熟畸胎瘤复发已不到10 对于复发性恶性生殖细胞肿瘤处理 应与原发瘤治疗一样 以手术为主 术后辅以有效的联合化疗必要时加用放疗 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 初次手术后未化疗 或虽化疗但没有用以DDP和BLM为主联合化疗者应该首选金标准方案 PEB 对曾经用过这些化疗方案且BLM已接近或达到终生剂量者选用化疗方案 棘手问题治疗复发不如预防复发 复发后化疗方案的选择 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 我院对已用过PEB或PVB化疗复发的患者PEV方案 国外复发性生殖细胞肿瘤治疗 VeIP联合化疗方案 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 卵巢无性细胞瘤对放疗敏感 复发后采用放疗能取得很好疗效 PUMCH60年代治疗的1例无性细胞瘤在初次治疗后 先后出现腹主动脉旁和纵隔淋巴结转移 均采用放射治疗肿瘤消失 随诊20余年后因消化道肿瘤死亡 尸检证实无性细胞瘤仍无复发 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 生殖细胞肿瘤复发后的预后影响因素 复发前是否用过化疗 尤其是否用过以DDP和BLM为主的PVB PEB方案及化疗疗程数 肿瘤组织类型 复发后再次CRS肿瘤切净与否 无瘤生存期 2年 诱导化疗未能获得完全缓解 复发时肿瘤标记物的高低 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 复发瘤的预后 未用过PVB或BEP方案复发后采用者预后较好曾经用过DDP为基础的PVB或BEP方案预后差 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 其他卵巢恶性肿瘤的化疗方案选择 一般情况下 性索间质细胞肿瘤应该选择PEB PVB方案 年纪大者可选择PAC方案卵巢癌肉瘤可采用PEI方案或PI方案 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PAC方案 21天重复 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PEI方案 21天重复 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 PI方案 21 28天重复 Mesna解救 200mg 1000mgIFO 0 4 8小时 天 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 五 卵巢恶性肿瘤化疗开始条件 血常规 白细胞总数 4 0 109 L 所有方案 中性绝对值 1 5 109 L血小板 80 100 109 L尿常规 蛋白 用DDP者 肝功能 转氨酶60ml min肾血流图 至少一侧肾排泄功能正常注 用DDP者每3个疗程重复1次肾血流图 如果不正常 每疗程1次 胸片肺功能 包括弥散功能 用平阳霉素者 北京协和医院妇产科黄惠芳2008年6月 心电图UCG 用蒽环类及紫杉醇者 心肌酶谱 用蒽环类及紫杉醇者 注 用紫杉醇和蒽环类化疗者每3m重复1次