抗心绞痛药物(30分钟讲稿).doc

第二十八章 抗 心 绞 痛 药Antianginal Drugs在各类电视和电影当中，我们经常可以看到这样的一个场景：一个人在和别人激烈争吵后忽然用左手捂住胸口，满脸汗水，痛苦地弯下腰去，同时伸出手去找药。一般情节会朝两个方向发展：如果他及时地服用了药物，我们会看到很快他的症状就缓解了，呼吸也慢慢平稳了；如果这个人没有及时服药，我们就会看到他不一会就摔倒在地上，再也没有站起来。大家说说看，这个人是怎么啦？对，这个人是心绞痛发作了。那么，什么是心绞痛呢？心绞痛(angina pectoris )是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合症。其临床表现为胸骨后部压榨性疼痛，常放射至左肩、左上肢等左侧肢体。持续数秒至数分钟。最常见原因是动脉粥样硬化。根据世界卫生组织“缺血性心脏病的命名及诊断标准”，临床上将心绞痛分为以下三种类型：劳累性心绞痛：自发性心绞痛：以及混合性心绞痛。劳累性心绞痛包括稳定型心绞痛、初发型心绞痛和恶化型心绞痛。临床上又把初发型心绞痛、恶化型心绞痛和自发性心绞痛统称为不稳定型心绞痛。那么，心绞痛是怎么发生的呢？请大家来看这幅示意图。正常情况下，心脏的供养和耗氧是处于平衡状态的。决定供氧的因素主要是冠状动脉的血流状况，决定耗氧的因素主要有心肌收缩力、心率和心室壁肌张力。而心室壁张力又和室内压、室内容积成正比。当冠状动脉粥样硬化或者痉挛导致冠脉血流不足的时候，就会导致供氧减少；当心肌收缩力增强、心率加快、心室壁张力增加的时候，就会导致耗氧增加。这样心肌的供氧和耗氧失去平衡，就会导致致心肌暂时性缺血缺氧。这时由于缺氧产生的代谢产物（例如乳酸、丙酮酸、组胺、类似激肽样多肽、K等）就会聚积在心肌组织，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛。从这幅图我们也可以看出来，任何增加供氧，减少心肌耗氧的药物，都能够治疗心绞痛。临床上常用的抗心绞痛药物有三类：硝酸酯类、受体阻断药和钙拮抗药。临床上除了药物治疗，常用心绞痛的治疗手法还有饮食治疗，也就是低盐低脂饮食；以及介入治疗等等。言归正传，我们首先来学习第一类药物：硝酸酯类第一节 硝酸酯类 Nitrates这一类药物都含有硝酸多元酯结构，脂溶性高，其中以硝酸甘油最常用。我们来看一下硝酸甘油的化学结构，分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构。除了硝酸甘油以外，这类药物还有硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯和戊四硝酯等。我们重点学习代表药物硝酸甘油。硝酸甘油 戊四硝酯 硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨醇酯硝酸甘油nitroglycerin硝酸甘油是1864年诺贝尔发明的炸药的主要成分，1879年Willian Murrel首次报道硝酸甘油可用于心绞痛的治疗。硝酸甘油（nitroglycerin）作为硝酸酯类的代表药，用于治疗心绞痛已有一百多年的历史，由于它具有起效快、疗效肯定、使用方便、经济实用等优点，到今天仍然还是防治心绞痛最常用的药物。首先我们来看一下硝酸甘油的【体内过程】硝酸甘油口服因受“首过消除”的影响，生物利用度仅8%，而且起效慢，因此临床不选用口服给药的方式。不能用口服，那么可以采用什么形式来给药呢？对，可以采用舌下含服的方式。舌下含服（sublingual）。同学们可以卷起舌头，互相看一下，舌下有非常丰富的静脉血管丛。硝酸甘油可以直接通过舌下毛细血管吸收进入血液，2-5分钟发挥作用。舌下含服的生物利用度可以达到80%。作用可维持2030min。因为药效持续时间比较短，所以一般仅仅用于急救。硝酸甘油除了能舌下给药，还有其他的给药方式吗？有的。硝酸甘油因脂溶性强，也可经皮肤吸收，用2硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可以维持较长时间的有效浓度。硝酸甘油的代谢是在肝内经谷胱甘肽-有机硝酸酯还原酶还原成水溶性较高的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合由肾脏排出。这是硝酸甘油的体内过程。那么硝酸甘油为什么能够治疗心绞痛呢？【药理作用】重点内容硝酸甘油的基本作用是松弛各种平滑肌，但是对不同组织器官的选择性有差别。它对血管平滑肌的作用最明显，能舒张全身静脉和动脉，尤其是静脉。对胃肠道、胆道、支气管和泌尿道等平滑肌的松弛作用弱，没有治疗价值。由于硝酸甘油扩张了体循环血管及冠状血管，因此能够产生以下的作用：首先，它能够降低心肌耗氧量 1）最小有效量的硝酸甘油就可以明显地扩张静脉血管，特别是比较大的静脉血管，从而减少了回心血量，降低了心脏的前负荷，心腔容积缩小，心室内压减小，心室壁张力降低，射血时间缩短，使得心肌耗氧量减少。2）稍大剂量的硝酸甘油就可以明显的扩张动脉血管，特别是比较大的动脉血管，动脉血管的扩张降低了心脏的射血阻力，从而降低了左室内压和心室壁张力，因此可以降低心肌耗氧量。这就是硝酸甘油治疗稳定型心绞痛的主要药理作用基础。但是，由于硝酸甘油扩张全身动脉和静脉，使得血压降低，会反射性地兴奋交感神经，使得心率加快，这是造成它的一个不良反应心悸的主要原因。其次，它能够扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注我们来看一下这幅示意图，冠状动脉有输送血管和阻力血管之分，大的是输送血管，小的是阻力血管，冠状动脉之间还存在有侧枝血管，但是比较狭窄。当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄的时候，就形成了缺血区和非缺血区。 硝酸甘油选择性扩张较大的心外膜血管、输送血管及侧枝血管，尤其在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。当冠状动脉发生狭窄时，缺血区的阻力血管已因缺氧、代谢产物堆积而处于舒张状态。这样，非缺血区阻力就比缺血区大，用药后血液将顺压力差从输送血管经侧枝血管流向缺血区，从而增加缺血区的血液供应。再次，硝酸甘油能3降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性 冠脉循环特点 冠状动脉沿心外膜移行，垂直贯穿心室壁到达心内膜，在心内膜下成网状分布。因此，内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响。当心绞痛发作时，因心肌组织缺血缺氧、左室舒张末压增高，降低了心外膜血流与心内膜血流的压力差，因此，心内膜下区域缺血更为严重。硝酸甘油扩张静脉血管，减少回心血量，降低心室内压；扩张动脉血管，降低心室壁张力，从而增加了心外膜向心内膜的有效灌注压，有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区。除此之外，硝酸甘油还能够保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤硝酸甘油释放NO，促进内源性的PGI2、降钙素基因相关肽等物质生成与释放，这些物质对心肌细胞都具有直接保护作用，可以减轻缺血损伤。另外，它还能增强缺血心肌的电稳定性，提高室颤阈，消除折返，改善房室传导等，减少心肌缺血所产生的合并症。这就是硝酸甘油能够治疗心绞痛的原因。这些作用大部分是通过舒张血管平滑肌而产生的，那么它舒张血管的作用又是怎么产生的呢？【舒张血管的作用机制】难点内容硝酸甘油作为一氧化氮（nitric oxide, NO）供体，在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出NO。NO的受体是可溶性鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+，二者结合后可激活鸟苷酸环化酶（guanylyl cyclase, GC），增加细胞内第二信使cGMP的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP dependent protein kinase），减少细胞内Ca2+释放和外Ca2+内流，细胞内Ca2+减少使肌球蛋白轻链去磷酸化（dephosphorylation of myosin light chain phosphate）而松弛血管平滑肌。硝酸甘油通过与内源性血管内皮舒张因子（endothelium derived relaxing factor, EDRF, 即NO）相同的作用机制松弛平滑肌而又不依赖于血管内皮细胞。因此在内皮有病变的血管仍可发挥作用。硝酸甘油扩血管作用中还有PGI2和将钙素基因相关肽参与。PGI2我们在前面已经学过，能够舒张血管，而降钙素基因相关肽能激活血管平滑肌细胞的ATP敏感型钾通道，从而使平滑肌细胞膜超极化，产生强烈的扩血管效应。此外，硝酸甘油通过产生NO而抑制血小板聚集、粘附，也有利于冠心病的治疗。同学们都知道，有什么样的药理作用，就有什么样的临床应用。那么硝酸甘油在临床上有哪些应用呢？【临床应用】 重点内容首先，硝酸甘油可以迅速的缓解各型心绞痛，对稳定型心绞痛效果最好。用硝酸异山梨酯或硝酸甘油贴剂等可以预防发作。其次，硝酸甘油可以治疗急性心肌梗塞：及早小剂量、短时间静脉注射给药。不仅能降低心肌耗氧量、增加缺血区供血，还可抑制血小板聚集和粘附，从而缩小梗死范围。反复连续使用要限制用量，以免血压过度降低引起心、脑等重要器官灌注压过低，反而加重缺血。除此之外，由于硝酸甘油能够扩展全身动静脉，因此能够治疗心功能不全、急性呼吸衰竭和肺动脉高压。俗话说：是药三分毒。硝酸甘油虽然疗效显著，但同样也会产生不良反应。【不良反应及耐受性】硝酸甘油产生的多数不良反应是由于它舒张血管的作用所继发产生的。如：皮肤血管扩张引起皮肤潮红，脑膜血管扩张引起搏动性头痛，眼内血管扩张则可升高眼内压等。大剂量可出现直立性低血压及晕厥。因此舌下用药时最好取坐位。如果硝酸甘油剂量过大会加重心绞痛发作。因为剂量过大会使血压过度下降，冠状动脉灌注压过低，并可反射性兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩性，反而可使耗氧量增加而加重心绞痛发作。3超剂量时还会引起高铁血红蛋白症。硝酸酯类是氧化剂，超大剂量时可将Hb中的Fe2+氧化成Fe3+ (Fe2+Fe3+)高铁Hb增加携带O2的能力病人出现紫绀、呕吐；必要时给予亚甲蓝静脉注射，可以将高铁血红蛋白还原成血红蛋白。4硝酸甘油连续应用2周左右可出现耐受性。用药剂量过大或者用药过于频繁容易产生耐受性。不同类的硝酸酯之间存在交叉耐受性，一般停药12周后耐受性就会消失。硝酸甘油产生耐受性的机制还不是十分的清楚，大体可分为两种情况，一种是血管平滑肌细胞使硝酸甘油转化为NO发生障碍，有人称它是“血管耐受”。 可能在细胞内生成NO过程中需要-SH，硝酸酯类使细胞内 -SH氧化，引起-SH消耗所致。另一种是非血管机制，也有人称为“伪耐受”。出现耐受性后，一般必须要增加用量，但又会因此加重不良反应。如果耐受性严重的话即使增加用量也无法达到满意疗效。要避免耐受性的产生，就必须避免大剂量给药和连续给药，还可以通过补充-SH供体，合理调配膳食等措施预防耐药性的发生。通过学习，大家应该对硝酸甘油应该有了一个比较全面的了解。现在，我们来回顾和总结一下：今天我们主要学习的是第二十八章 抗心绞痛药Antianginal Drugs红色粉笔部分的内容是重点内容，包括硝酸甘油的药理作用、临床应用，不良反