核苷类抗病毒药PPT课件.ppt

核苷类抗病毒药 今天我来跟大家讲讲生活中常见的的核苷类似物 核苷类似物是最大的一类抗病毒药物 也是最重要的抗病毒药物 治疗疱疹的阿昔洛韦 第一种治疗艾滋病的药物齐多夫定 治疗乙肝的恩替卡韦 以及吉利德制药的明星 丙肝药史上最贵的药片 索菲布韦都属于这一类药物 说在最前面 在讲解核苷类似物的原理之前 让我们先简单介绍下什么是核苷酸 核苷酸是核酸 也就是DNA和RNA的基本组成单位 它由磷酸 五碳糖 碱基构成 如下图所示 这是一个腺嘌呤脱氧核苷酸的结构 13 3 1非开环核苷类 作为第一个合成所得到的抗病毒核苷类化合物 上市时间为1959年 药效需要在体内转换为三磷酸脂的形式才能发挥作用 这是此类药物的作用机制 典型非开环核苷类 碘苷 Idoxuridine 在体内被磷酸化后生成三磷酸脂 与胸腺嘧啶核苷选竞争DNA聚合酶 阻碍病毒DNA的合成注 由于其毒副作用较大现仅用于0 1 的滴眼液治疗千层单纯疱疹病毒角膜炎 曲氟尿苷 Trifluridine 对单纯疱疹病毒 型和 型均有效 用于治疗眼睛疱疹感染和抗碘苷的病毒疾病 阿糖胞苷 Cytarabine 治疗带状疱疹病毒引起的感染 如带状疱疹性角膜炎 因其毒性较大 目前主要用于抗肿瘤 13 3 2开环核苷类 鸟苷 阿昔洛韦 更昔洛韦 地昔洛韦 开环核苷类 典型药物介绍 齐多夫定Zidovudine 又名叠氮胸苷 Azidethymidine 缩写AZT 商品名 克度 立妥威 Retrovir 1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市 齐多夫定在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定 AZTTP 才能发挥作用 其抗病毒作用有高度选择性 在使用过程中 主要产生骨髓抑制毒副作用 粒细胞减少和贫血 会产生耐药性 阿昔洛韦 Aciclovir 化学名9 2 羟乙氧基甲基 鸟嘌呤2 Amino 1 9 dihydro 9 2 hydroxyethoxy methyl 6H purin 6 one 作用机理 在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯 干扰病毒DNA合成 利巴韦林 RIBAVIRIN 化学名 1 beta D 呋喃核糖基 1H 1 2 4 三氮唑 3 羧酰胺分子式 C8H12N4O5药理作用 为广谱抗病毒药 能抑制肌苷酸 5 磷酸脱氢酶 阻断肌苷酸转化为鸟苷酸 从而抑制病毒的RNA和DNA合成 对DNA病毒和RNA病毒均有抑制复制作用 作用机理 核苷类这种药物在药学上被归类为竞争性抑制剂 竞争性抑制剂的原理就是设计一种和底物结构相似的药物 让它 欺骗 病毒的酶 代替底物和酶结合 使酶不能和底物结合 然而 核苷 酸 类似物是一种特殊的竞争性抑制剂 它不仅能与病毒的聚合酶结合 还能作为反应物参与到反应当中 无论是人体的DNA聚合酶 RNA聚合酶 还是病毒的RdRp和RT 它们核酸合成的原理都是一样的 都是沿着核酸的5 端到3 端进行合成 作为原料的核苷酸 首先被三磷酸化变成三磷酸核苷如图所示 除了ATP 其它的NTP都是细胞中的激酶合成的 核苷类抗病毒要要想发挥作用 首先也要被三磷酸化 因为三磷酸化合物不稳定 不能直接服用 三磷酸化的核苷类也能像三磷酸核苷那样 被病毒聚合酶添加到核酸链上 然而 当病毒聚合酶试图加入下一个核苷酸时 问题出现了 像齐多呋定 拉米夫定由于在3 碳原子的位置上缺乏羟基 下一个核苷酸无法添加到上面 这导致病毒聚合酶无法继续延长核酸链 于