糖尿病（肾内科讲课）

从 2型糖尿病的自然病程 分析其治疗策略 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷： 2型糖尿病发病机理 胰岛素 敏感性 胰岛素 分泌 大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% 40% 70% 150% 10% 100% 100% 2型 糖尿病糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢 2型糖尿病的发生（经瑞典 S. 自 胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处： 1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第 22章， 131156页。） 2型糖尿病的 细胞功能 6: 995: 44:1249细胞功能 (%) 02040608010010 6 2 0 2 4 6诊断后年数 糖类药物 磺酰脲类药物 双胍类药物 a 胰岛素增敏剂 (噻唑烷二酮类药物 ) 促胰岛素分泌剂 (格列奈类药物 ) 胰岛素 联合用药 磺酰脲类药物 注意 所有磺酰脲类药物都能引起低血糖 对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物 轻 、 中度肾功不全者 ， 格列喹酮更适合 1、非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物糖尿 病患者的联合用药 2、降糖幅度 % 非磺脲类促胰岛素分泌剂 降糖机制：类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙 ) 特点：促进胰岛素第一时相的分泌 临床应用：可与双胍类、 噻唑烷二酮类药物及糖苷酶抑制剂等 联合使用 电压依赖的 通道开放 磺脲类降糖药诱导的分泌 磺脲类降糖药直接阻断 岛素释放 胰腺 细胞 磺脲类药物受体存在的部位 羧基端最后 48个氨基酸的不同再将 U、 岛 细胞 脏 管平滑肌 E. 1999;7:139M, M. 1999;42:903道的生理作用 J, M. 1999;84:973 E, B, A. 1986;74:1124O. 2000;87:845存在部位 胰岛 细胞 心肌细胞 血管平滑肌 细胞 刺激状态 血糖浓度增加时关闭 缺血和缺氧状态下开放 作用 胰岛素分泌 1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常 缺血预适应 血管扩张 基础状态 开放 关闭 关闭 缺血和缺氧状态下开放 一种强力的内源性机制，心脏保护自身 免于致死性的缺血。 当发生轻度心肌缺血，心脏 道自动开 放时，出现 抑制心脏 道开放的药物对缺血的心肌 可能有害，因为 道开放是产生 的基础 et J 1998;31(5):950. 缺血预适应现象 (缺血预适应现象 心外膜 上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞 同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象） 磺脲类药物与缺血预适应 1. 缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞 道开放 2. 磺脲类降糖药的药理作用为关闭 细胞膜上的 对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别 3. 总的说来，磺脲类药物应用 50年，降糖效果和安全性已得到充分肯定 磺脲类药物与缺血预适应 型糖尿病患者 :磺脲类药物未增加心血管事件发生率 , 而且血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率 应选择对 细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种 血管成形术者 :宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲 (优降糖 ) 双胍类药物 1: 肥胖或超重糖尿病患者的一线药物 糖尿病患者的联合用药 2: 降糖幅度 % 肾功能不全 败血性休克或大手术过程中禁用 血肌酐水平升高，应停药 饭中或饭后服用以避免胃肠道不适 注意事项 : 高血糖 肝 肌肉 二甲双胍 作用部位 - + 二甲双胍 葡萄糖生成 增加 葡萄糖摄取 降低 减少内脏 对葡萄糖的更新 促进脂肪分解和 游离脂肪酸的氧化 + - 二甲双胍 循证 二甲双胍 (格华止 )减少肝脏葡萄糖异生 0 10 20 30 50 基础）10% 30% 15% 20% 2016年 8月 7日星期日 6时 32分 15秒 7 二甲双胍 (格华止 )在细胞水平的作用机制 胰岛素 葡萄糖 二甲双胍 (格华止 ) 改变血浆膜表面电荷 葡萄糖转运子 转位和激活 葡萄糖的 代谢与储存 血浆膜流动性 , 受体和 葡萄糖转运子的可塑性 胰岛素刺激的受体磷酸化 和激酶活性 酶对代谢途径的影响 二甲双胍 : 2型糖尿病的临床疗效 二甲双胍剂量 - 效应研究 2500n=72) 二甲双胍每日剂量 (11周 ) 安慰剂 (n=79) 500n=73) 1000n=73) 1500n=76) 2000n=73) 500n=73) 500n=73) 1500n=76) 2000n=73) 2500n=72) 二甲双胍每日剂量 (11周 ) (A ) 平均空腹血糖降低 7- 3 9- 4 9- 8 6- 7 0- 1 0 0- 8 0- 6 0- 4 0- 2 00终点血糖比基线的平均差异(mg/ B ) 平均 H b A 1 c 降低- 0 . 9- 1 . 2- 1 . 7 . 6- 2 . 5 . 5 . 50研究末) * * * * * * 危险性减少 5. 000; 321: 405行病学分析 (n=5102) 减少 1% ，以下危险性减少 : 糖尿病相关死亡 心肌梗死 中风 微血管病变 21 % 14 % 12 % 37 二甲双胍 (格华止 ) 减少危险性的作用 治疗 10年， 少 临床终点 心血管死亡 心肌梗死 中风 预期 1 (流行病学 ) 13% 8% 7% 实际 2 (试验 ) 42% 39% 41% 升高 x 4 x 5 x 6 1 5. 000; 321: 405 4. 998; 352: 854甲双胍 (格华止 )对危险性的影响 二甲双胍控制或降低体重 与基线 相比体 重平均 改变程 度 (格列苯脲 (n=24) 格华止 (n=24) 星 期 2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况 ( 格华止剂量为 1700 1800 天 ) W , G, , et 1994; 21 (4) : 394 - 400 8 6 4 2 0 4 8 2 4 8 12 24 36 52 p 8 144 3次 ， +4单位 6 108 3次 ， +2单位 4种方案比较 (999) B B B B 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨 %) 体重 ( 低血糖平均 次数 /例年 剂量 /晚 * 243 369 203 243 *用格列本脲及 2次 B 4:00 25 50 75 16:00 20:00 24:00 4:00 早餐 午餐 晚餐 血胰岛素U/ 胰岛素替代治疗应符合 - 理想的基础和餐时胰岛素分泌模式 8:00 12:00 8:00 腺 型糖尿病合理治疗方法 , et 1:585,2000 病人教育 饮食控制 锻炼 二甲双胍 噻唑烷二酮 磺脲类 胰岛素 80 120 160 200 空腹血糖 (mg/100 80 60 40 20 0 胰岛素水平(mU/l) 2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者） 肥胖的诊断标准 肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约 90的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗 亚洲 正常： 重： 25kg/胖： 5或 腰围 90性 ) 80性 ) 其他地区 * 正常： 重： 30kg/胖： 0或 腰围 102性 ) 88性 ) *IH on of in 1998 治疗程序 肥胖和超重 2型糖尿病患者的治疗程序 饮食 运动 体重控制 加双胍类、格列酮类或 糖苷酶抑制剂 合用或加用磺脲类、 苯丙氨酸衍生物 加用或改用胰岛素 失败 失败 失败 *在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗 治疗程序 非肥胖 2型糖尿病患者的治疗程序 饮食 运动 体重控制 加磺脲类、双胍类、 糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物 (磺脲类 /苯丙氨酸衍生物 ) (双胍类 / 糖苷酶抑制剂 /加用格列酮类 ) 加用或改用胰岛素 失败 失败 失败 对于有代谢综合征的患者应该尽早使用双胍类 /格列酮类 *在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗 治疗程