佳维乐-维格列汀的独特优势和最新进展.ppt

维格列汀的独特优势与最新进展 主讲人 目录 DPP 4抑制剂的优势 糖尿病防治指南中地位的变化 较少低血糖风险 无体重增加 不增加CV事件风险 无胃肠道不良反应佳维乐 维格列汀 的特点 强效降糖 在特殊人群中的应用优势 其它方面优势 药物经济学较好 二甲双胍1 噻唑烷二酮1 2 糖苷酶抑制剂1 1 InzucchiSE JAMA 2002 287 360 372 2 DormandyJA etal Lancet 2005 366 1279 1289 3 BuseJB etal DiabetesCare 2004 27 2628 2635 4 DeFronzoRA etal DiabetesCare 2005 28 1092 1100 5 KendallDM etal DiabetesCare 2005 28 1083 1091 6 KoltermanOG etal AmJHealth SystPharm 2005 62 173 181 胰升糖素样肽1类似物3 6 体重增加 水肿 肝脏毒性 充血性心力衰竭 磺脲1 格列奈类1 现有2型糖尿病治疗药物不尽如人意之处 作用尚未明确 2009ADA EASD共识 DPP 4抑制剂未被列入一线和二线治疗 NathanDM etal DiabetesCare 2009Jan 32 1 193 203 当患者HbA1c介于6 5 7 5 时 推荐二甲双胍 TZDs DPP 4抑制剂和 糖苷酶抑制剂作为单药治疗 肠降糖素类似物 DPP 4抑制剂 格列奈类或SU类作为双药联合治疗 DPP 4抑制剂可作为三药联合治疗的基础用药 RodbardHW etal EndocrPract 2009 15 6 540 59 2009AACE ACE共识 推荐DPP 4抑制剂作为单药和联合治疗的一线药物 中国指南首次将DPP 4抑制剂纳入推荐治疗 中华医学会糖尿病学分会中国2型糖尿病防治指南2010年版 或 或 生活方式干预 生活方式干预 一线药物治疗 二甲双胍 糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂 二线药物治疗 胰岛素促分泌剂或 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物或DPP 抑制剂 三线药物治疗 基础胰岛素或预混胰岛素 GLP 1受体激动剂 糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP 抑制剂 四线药物治疗 基础胰岛素 餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素或预混胰岛素 2012年ADA EASD最新立场声明 药物选择要综合考虑五大因素 DPP 4抑制剂地位提升 成为联合治疗的首选之一 疗效好 风险低 体重不变 减轻 胃肠道反应 乳酸酸中毒 费用低 InzucchiSE etal Diabetologia 2012 55 6 1577 1596 DPP 4抑制剂可有效满足2型糖尿病患者个体化治疗选择 InzucchiSE etal Diabetologia 2012 55 6 1577 1596 高血糖管理路径 更严较松患者的态度和预期治疗努力积极主动 支持 不够主动 不支持自我保健能力强自我保健能力差与低血糖有关风险 其它不良反应事件的可能性病程预期寿命重大合并症确定的血管并发症资源 支持系统 低高 低新确诊长期 长短 没有很少 轻严重 全面有限 没有很少 轻严重 病人为中心的个体化治疗 个体化治疗的核心需求 降糖疗效可靠 可接受的费用 低血糖风险低 无重大不良事件 无体重增加 2012年ADA EASD发布新的糖尿病管理立场声明 生活方式调整 包括采用医学手段辅助减肥 A1c 7 5 A1c 7 5 A1c 9 0 单药 添加其它药物或胰岛素加强 MET GLP 1RA DPP 4i AG i SGLT 2 TZD SU GLN 若治疗3个月后HbA1c 6 5 添加第二种药物 采用双药联合 若治疗3个月仍不达标采取三药联合 若治疗3个月仍不达标采取胰岛素治疗或胰岛素加强 GLP 1RA DPP 4i TZD SGLT 2 基础胰岛素 考来维纶 速释溴麦角环肽 AG i SU GLN 双药联合 GLP 1RA TZD SGLT 2 基础胰岛素 DPP 4i 考来维纶 速释溴麦角环肽 AG i SU GLN 三药联合 无症状 有症状 双药联合 三药联合 或 胰岛素 其它药物 说明 所列药物顺序体现推荐等级 基于3期临床试验数据 2013AACE 治疗药物的选择应兼顾疗效及安全性 DPP 4抑制剂成为仅次于二甲双胍的单药 联用口服降糖药物 AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm2013 MET或其它一线药物 MET或其它一线药物 2线药物 使用时需谨慎 不良反应极少或可能有益 糖尿病进展 MatthewsDR etal DiabetesObesMetab 2010 12 780 789 FerranniniE etal DiabetesObesMetab 2009 11 157 166 2 4 6 8 10 0 严重低血糖事件 事件数 10 100 200 300 400 500 0 低血糖事件 事件数 554 n 1389 1383 n 1389 1383 降糖同样强效 体重较基线变化 Kg 维格列汀50mgbid 二甲双胍格列美脲平均剂量4 6mgqd 二甲双胍 DPP 4抑制剂 维格列汀 与磺脲类同样强效 低血糖及体重增加风险更小 HbA1c平均变化值 维格列汀组 n 511 格列美脲组 n 249 基线体重89 4Kg 基线体重88 8Kg P 0 001 1 5Kg 0 3 1 2 0 P 0 01vs格列美脲组 600 39 n 882 906 维格列汀50mgbid 二甲双胍格列美脲平均剂量4 5mgqd 二甲双胍 Meta分析显示 维格列汀治疗不增加患者低血糖发生风险 CI 可信区间 M HRR 卡方检验危险比 Goo enK etal DiabetesObesMetab 2012 14 1061 1072 SchweizerA etal DiabetesObesMetab 2010 12 6 485 494 维格列汀不增加心脑血管事件风险 维格列汀更优 0 1 比值比 维格列汀更差 1 10 维格列汀与所有对照组 安慰剂和活性对照药 相比的裁定心脑血管事件的发生率和风险比 组合终点包括ACS TIA 有梗死的影像学证据 卒中和CCV死亡 安慰剂和活性对照药物异质性检验 Q 4 08 p 0 982 I2 0 00 所有CCV事件均由独立的CCV裁定委员会前瞻性 盲法进行裁定 符合FDA的要求 不同治疗方案校正的心脑血管事件发病率与比值比 维格列汀n N 对照组 n N M HRR 95 CI DPP 4抑制剂显著的安全优势推动其治疗地位不断提升 AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm2013 不良事件极少或有益 谨慎使用 可能增加不良反应 目录 DPP 4抑制剂的优势 糖尿病防治指南中地位的变化 较少低血糖风险 无体重增加 不增加CV事件风险 无胃肠道不良反应佳维乐 维格列汀 的特点 强效降糖 在特殊人群中的应用优势 其它方面优势 药物经济学较好 二甲双胍治疗基础上加用维格列汀治疗24周qd降低HbA1c0 7 bid进一步降低达1 1 24周 多中心 双盲 安慰剂对照研究 基线HbA1c平均8 3 8 4 与二甲双胍联合治疗 平均每日2 1g ITT人群 BosiE etal DiabetesCare 2007 30 890 895 0 7 vs安慰剂 vs安慰剂 7 2 7 4 7 6 7 8 8 0 8 2 8 4 8 6 4 0 4 8 12 16 20 24 时间 周 平均HbA1c P 0 001 P 0 001 1 1 维格列汀与二甲双胍联合 各个高血糖组的有效性 核心研究及开放的亚组研究 9 9 96 终点时距基线的变化 8 7 285 总体 9 高基线 开放的亚组研究b HbA1c平均改变 10 10 6 35 9 2 201 8 基线HbA1c亚组a P 0 001vsBL 100mgoncedailyisnotarecommendeddosingregimen Intent to treatpopulation aRawmeanchangefrombaseline bLS least square meanchangefrombaseline BL baseline EP endpoint HbA1c glycosylatedhemoglobin met metformin vilda vildagliptin BosiE etal DiabetesObesMetab 2009 11 506 515 Dataonfile NovartisPharmaceuticals LMF237A2302andLMF237A2302S1 每天Vilda100mgdaily met2000mg 开放的亚组研究 P 0 001vsBL d 高剂量vilda met 50 1000mg每天两次 c 平均基线 n 11 12 1 86 与其他传统口服降糖药物一致 维格列汀与二甲双胍联合 能够有效降低高基线患者的血糖水平 时长 24周维格列汀 二甲双胍vs单药 维格列汀与二甲双胍联合显著降低FPG水平 FPG平均改变 mmol L P 0 001 研究终点 FPG水平基于基线 10 4mmol L的平均改变 287 277 285 285 n Intention to treatpopulation FPG fastingplasmaglucose HD highdose LD lowdose met metformin vilda vildagliptin 时长 24周维格列汀 二甲双胍vs单药 BosiE etalDiabetesObesMetab 2009 11 506 515 维格列汀与二甲双胍联合对体重影响更小 276 258 271 275 n 体重的平均改变 kg 研究终点 体重基于基线 88 3kg的平均改变 Intention to treatpopulation HD highdose LD lowdose met metformin vilda vildagliptin 时长 24周维格列汀 二甲双胍vs单药 BosiE etalDiabetesObesMetab 2009 11 506 515 维格列汀应用于老年及斋月期2型糖尿病患者中亦能同时兼顾疗效与安全 维格列汀在老年 75岁 2型糖尿病患者中的应用研究显示 维格列汀联合二甲双胍强效降低老年患者HbA1c1 1 且低血糖风险低 不增加体重 SchweizerA etal DiabetesObesMetab 2011 13 1 55 64 HassaneinM etal CurrMedResOpin 2011 27 7 1367 1374 维格列汀用于中重度肾功能不全患者总体安全性与安慰剂相似 LukashevichVetal DiabetesObesMetab 2011 13 947 954 维格列汀50mgqd治疗中度或重度肾功能不全的总体安全性和耐受性与安慰剂相似在任何不良事件的发生率方面 维格列汀组在中度 67 5vs 72 9 和重度 72 6vs 74 2 肾功能不全患者中均有低于安慰剂组的趋势 注 根据中国现行说明书 中度或重度肾损伤患者或进行血液透析的终末期肾病 ESRD 患者 不推荐使用本品 40 80 120 160 200 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 2 0 5 0 1 0 7 0 总平均基线 8 4 65岁平均基线 8 4 n 140 149 41 低血糖事件 HbA1C 低血糖事件数 185 113 2 4 6 8 10 0 严重低血糖事件 严重低血糖事件数 6 0 维格列汀50mgbid 胰岛素 安慰剂 胰岛素 胰岛素基础上加用维格列汀50mgbid显著降低HbA1c 且低血糖事件更少 FonsecaV etal Diabetologia 2007 50 1148 1155 n 144 152 n 144 152 n 42 P 0 01 P 0 001 P 0 001 P 0 05 24周 双盲 随机 多中心 安慰剂对照研究 胰岛素治疗 30U 日 血糖控制不佳 HbA1c 7 5 11 的糖尿病患者加用维格列汀50bidmg n 144 与安慰剂 n 152 相比的疗效 晚餐时维格列汀同时升高活性GLP 1 GIP水平 P 0 05vs安慰剂 未用药患者4例 联合二甲双胍3例 联合磺脲类4例 联合磺脲类 二甲双胍5例 80 60 40 20 0 活性GIP pmol L 晚餐 给药 晚餐 0 0 5 0 10 0 15 0 20 0 时间 活性GLP 1 pmol L 维格列汀100mg n 16 安慰剂 n 16 给药 Ahr nB etal DiabetesObesityMetab 2011 13 775 83 BalasB etal JClinEndocrinolMetab 2007 92 1249 55 在发生低血糖后的30分钟内 GIP显著增加胰高血糖素浓度 时间 分钟 胰高血糖素 pM 由胰岛素造成的低血糖状态 目标血糖2 5mmol l 下 一项随机双盲研究 涉及10名健康男性 在使用胰岛素造成的低血糖 正常血糖以及高血糖状态下 分别接受生理剂量GIP 4pmol kg min 或安慰剂持续注射 观察GIP作用情况 p 0 05 GIP 安慰剂 ChristensenMetal Diabetes 2011 60 12 3103 3109 维格列汀50mgbid显著减少血糖波动 前瞻性 随机 开放 盲终点研究 二甲双胍单药 最大剂量2000mg d 治疗血糖控制不佳 HbA1c 7 5 的2型糖尿病患者90例 随机加用维格列汀或西格列汀 治疗12周前后行动态血糖监测48小时 RizzoMR etal DiabetesCare 2012 35 10 2076 82 MAGE 平均血糖波动幅度 Optima研究显示 佳维乐 维格列汀 相比西格列汀更好控制夜间FPG 多中心 前瞻性 随机 开放性研究 盲终点分析 纳入30例二甲双胍单药治疗 1500mg d 血糖不佳患者 HbA1c 6 5 8 0 随机加用佳维乐 50mgbid n 14 或者西格列汀100mgqd n 16 治疗8周 前后分别进行3天连续24小时的CGM监测 GuerciB etal DiabetesMetab 2012 38 4 359 66 血糖 mg dl 血糖 mg dl 加用佳维乐 治疗8周后 二甲双胍单药治疗 加用西格列汀治疗8周后 100 130 160 0 00 2 00 4 00 6 00 8 00 10 00 12 00 14 00 16 00 18 00 20 00 22 00 24 00 100 130 160 0 00 2 00 4 00 6 00 8 00 10 00 12 00 14 00 16 00 18 00 20 00 22 00 24 00 RizzoMR etal DiabetesCare 2012 October 35 2076 2082 佳维乐 维格列汀 维持更高GLP 1活性水平 更好的抑制胰高血糖素水平 前瞻性 随机 开放 盲终点研究 二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者 n 90 加用佳维乐 50mgbid或西格列汀100mgqd 12周前后动态血糖监测48小时 RizzoMR etal DiabetesCare 2012 October 35 2076 2082 BalasB etal JClinEndocrinolMetab 2007 92 4 1249 55 0 0 3 0 6 0 9 1 2 1 5 内源性葡萄糖的改变 mg kg min 17 00 20 00 23 00 02 00 05 00 08 00 时间 安慰剂 n 16 维格列汀100mg n 16 进餐 给药 随机 双盲 安慰剂对照的交叉试验 纳入16例2型糖尿病患者 于不同日17 30给予维格列汀100mg或安慰剂 30min后进行膳食耐量试验 MTT 维格列汀抑制2型糖尿病患者餐后内源性葡萄糖 EGP 生成 且作用持久覆盖整晚 P 0 05vs安慰剂 维格列汀批准用法 联合二甲双胍50mgbid 纳入80项RCT Meta分析显示 佳维乐 维格列汀 控制FPG优于其他DPP 4抑制剂 HbA1c降低更多 ArodaVR etal ClinTher 2012 34 6 1247 1258 e22 纳入肠促胰岛激素类药物治疗的临床研究进行荟萃分析 HbA1c平均变化 95 CI FPG平均变化 95 CI A B 研究周期12 52周 主要终点为HbA1c改变 评价不同药物疗效差异 佳维乐 维格列汀 一天两次使用更灵活 注 西格列汀50mg 25mg 沙格列汀2 5mg均未在市场上销售 佳维乐 西格列汀 沙格列汀 利格列汀及阿格列汀说明书http www fda gov Safety MedWatch SafetyInformation Safety RelatedDrugLabelingChanges ucm121926 htm 已上市或即将上市的DPP 4抑制剂与二甲双胍的复方制剂 均采用BID的给药方式 常用心血管药物 常用口服降糖药物 雷米普利 缬沙坦 氨氯地平 地高辛 华法林 辛伐他汀 二甲双胍 格列本脲 吡格列酮 与下述临床常用药物间未观察到有临床意义的药物间相互作用3 7 GALVUSSummaryofProductCharacteristics Basel Switzerland NovartisPharmaAG 2007 2 ScheenAJ ClinPharmaCokinet 2010 49 573 588 3 HeY L etal JClinPharmacol 2008 48 85 95 4 HeY L etal JClinPharmacol 2007 47 998 1004 5 HeY L etal CurrMedResOpin 2007 23 1131 1138 6 AyalasomayajulaSP etal CurrMedResOpin 2007 23 2913 2920 7 SummaryofClinicalPharmacology NovartisPharmaceuticals June7 2006 Table1 1 pp 10 13 维格列汀 中国已上市DPP 4抑制剂中唯一不经CYP450代谢1 2 药物间相互作用少 常规用法时日治疗费用基本相同特殊情况下更有优势 与临床常用口服降糖药疗效相当时 日治疗费用合理1 3 1 MattewsDR etal DiabetesObesMetab 2010 12 9 780 9 2 BolliG etal DiabetesObesMetab 2009 11 589 595 3 CHENW ZHUJ PosterpresentationatISPOR5thAsia PacificConference Taipei Taiwan 2012Sep 日剂量 头对头研究中 与维格列汀50mgbid达到相当的HbA1c降幅时所需的日剂量 相比传统治疗模式 联用维格列汀更具成本效益比1 药物经济学模型研究显示 相比传统治疗模式 二甲双胍 吡格列酮或格列美脲 联用维格列汀能预期减少低血糖及其他糖尿病并发症的发生 从而提高患者长期健康收益 同时节省疾病的总费用 在公认的英国糖尿病前瞻结果研究 UKPDSOutcomesModel2 的基础上 开发出患者个体模拟模型 该模型模拟患者在整个生命周期中的疾病进展 预测糖尿病相关的症状 并发症和死亡等终点事件的发生 对糖尿病病人长期的临床获益和疾病总成本进行测算 从而对不同治疗方案进行成本效用评价 1 CHENW ZHUJ PosterpresentationatISPOR5thAsia PacificConference Taipei Taiwan 2012Sep 2 ClarkePM etal Diabetologia 2004 47 1747 59 QALYs quality adjustedlifeyears 一种调整的期望寿命 用于评价和比较健康干预 重要提示 在处方之前 请咨询全部处方信息 活性成分 维格列汀规格 50mg适应症 本品使用于治疗2型糖尿病 当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时 本品可与二甲双胍联合使用 用法用量 当维格列汀与二甲双胍合用时 维格列汀的每日推荐给药剂量为100mg 早晚各给药一次 每次50mg 中度或重度肾损伤患者或进行血液透析的终末期肾病 ESRD 患者 不推荐使用本品 本品不推荐在儿童和青少年患者中使用 禁忌 对本品或本品中任一成份过敏者禁用 药物相互作用 维格列汀与其他药物发生相互作用的可能性较低 维格列汀与口服抗糖尿病药物 格列苯脲 吡格列酮 二甲双胍 同时使用时 与氨氯地平 地高辛 雷米普利 辛伐他汀 缬沙坦或华法林同时使用时 均未发生具有临床意义的药物相互作用 佳维乐 维格列汀 特点总结 佳维乐 维格列汀 简明处方信息 佳维乐 维格列汀 具有强效 安全 经济的特点 是已上市二肽基肽酶IV DPP 4 抑制剂中 疗效最佳且药物相互作用风险低的药物 谢谢 Backup 维格列汀具有降压作用 III期临床试验中共有536名使用维格列汀的T2DM合并高血压患者 治疗周期由12周至104周不等 试验结束时SBP由基线下降了8 3 0 6mmHg DBP由基线下降4 5 0 4mmHg 基线时 治疗后 P 0 05vs基线时 资料来源 诺华产品手册 0 20 40 60 80 100 120 140 160 147 3 139 88 1 83 6 SBP DBP mmHg 与阿卡波糖相比 维格列汀具有显著的血管舒张作用 vanPoppelPC etal DiabetesCare 2011 34 2072 2077 不同浓度乙酰胆碱介导的前臂血流 一项随机 双盲 交叉的临床试验 16名正在使用二甲双胍或SU类或TZD类的T2DM患者 平均基线HbA1c6 97 0 61 分别给予维格列汀50mgbid或阿卡波糖100mgtid治疗4周 洗脱一周后再进行交叉试验 每一阶段后监测不同浓度乙酰胆碱介导的前臂血流情况 维格列汀可减少apoB48分泌 降低肠道对脂质的吸收 MatikainenN etal Diabetologia 2006 49 2049 2057 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 08 0 06 0 04 0 02 0 00 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间 h 0 50 0 40 0 30 0 20 0 10 0 00 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间 h 4 0 3 5 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 血浆TG 乳糜微粒TG 乳糜微粒apoB 48 乳糜微粒胆固醇 mmol L mmol L mmol L mg L 维格列汀治疗前 n 13 维格列汀50mgbid治疗4周 n 15 维格列汀可降低总胆固醇和甘油三酯 升高HDL水平 MonamiM etal AdvTher 2012 29 9 736 46 维格列汀不增加胰腺炎相关不良事件风险 Ligueros SaylanM etal DiabetesObesMetab 2010 12 495 509 安慰剂和活性对照药物胰腺炎相关AE的异质性检验 Q 4 51 p 0 992 I2 0 00 比值比 胰腺炎相关不良事件 AE 优势比分析含所有对照研究 剔除开放标签试验 安全性人群 维格列汀更优 维格列汀更劣 0 1 1 10 100 0 01 维格列汀n N 对照组 n N PetoOR 95 CI 胰腺炎事件 BuschSJ etal DiabetesObesMetab 2013 15 1 72 6 分别取大鼠 小鼠进行维格列汀104周致癌性研究 显微镜下观察胰腺组织癌变及炎症情况 研究显示 维格列汀不增加胰腺炎 胰腺癌 腺瘤和腺导管瘤发生率 UKPDSOutcomesModel UKPDSOM 简介 估算预期寿命 质量调整生命年和疾病相关成本的模型 ClarkePM etal Diabetologia 2004 47 1747 1759 3 642名2型糖尿病患者在6 20年间的随访数据 年龄 性别 种族 病程 身高 体重 吸烟情况 总胆固醇 高密度脂蛋白胆固醇 收缩压和HbA1c 2型糖尿病患者 构建 预测 例如没有捕捉到体重改变和其他不常见并发症的影响 人群基本特征限定于UK人群 模型运算负担较重等 局限性 经历了一种并发症后可能影响到该病人未来的风险档案 方式 初始条件模块人群基线特征糖尿病病史风险因子 治疗模块比较3组治疗方案二甲双胍 维格列汀二甲双胍 吡格列酮二甲双胍 格列美脲 风险因子模块根据上一次循环的疾病状态重新给风险因子赋值 糖尿病并发症模块用UKPDSOM发病机制来模