临床合理用药基本原则.ppt

临床合理用药基本原则 主讲人 药物治疗是临床医师治病的基本手段 而药物除了发挥治疗作用以外 也常会产生不良反应或诱发疾病 药源性疾病 虽然 药物的不良反应有时是难以避免的 但许多药物不良反应和疗效不佳是由于临床上不合理用药所引起的 因此 临床合理用药的问题已受到广大医药界人士的重视 合理用药的 标准 目前还未见有确切的定义 一般认为 在对患者全面了解及掌握药物的药理作用的基础上 安全有效地选用药物 使病人在冒最少的风险下 获得最大的治疗效益 1临床用药中较常见的问题1 1应用药物种类过多或过杂 目前 医疗单位在治疗中合并应用多种药物日益普遍 合并用药的目的应该是提高疗效 扩大治疗范围或减少不良反应 然而 合并用药不当 反可使药效减弱 毒性增高或出现严重反应 甚至引起药源性死亡 例如 氯霉素 红霉素及四环素类等快抑菌剂与繁殖期杀菌剂青霉素类或头孢菌素类联合应用 不能加强疗效 反而降低了青霉素及头孢菌素类的强大杀菌效果 磺酰脲类降糖药 如甲苯磺丁脲 格列吡嗪 与氯噻酮合用时 可使降血糖的效果降低等 这些都是合并用药时可能产生药效减弱的例子 然而 合并用药更常见的是药物不良反应的增加 据调查 合并应用药物的种类愈多 不良反应的发生率也愈高 国外报道 合用5种或5种以内药物的不良反应发生率为4 2 6 10种为7 4 11 15种为24 2 16 20种为40 21种以上的达45 国内几个单位近年的调查报告亦有类似的结果 用药种类过多的类型很多 包括 同一作用的药物过多 如复方磺胺甲噁唑 TMP 庆大霉素 卡那霉素等 盲目地增加新药 认为新品种总比旧品种好 例如不考虑感染的具体情况 增加第三代头孢菌素 不论病情需要 多给 补药 如加用维生素类 酶或辅酶制剂如辅酶Q10 细胞色素C及三磷酸腺苷等 不辨因果 对症大包围 这些都是临床合并用药过多的例子 1 2用药指征不强或无用药指征抗生素及激素类药物的使用最为突出 据调查 国内抗生素的合理使用率只有40 滥用抗生素的情况主要表现在 无细菌或抗生素敏感病原体感染的治疗 无感染指征的预防性应用抗生素 例如 外科病例几乎常规地把抗生素用于无菌手术前 甚至前好几天 这是不合理的 根据国内外研究表明 无指征地滥用抗生素并不能达到预防感染的目的 而且还会造成不良反应及细菌耐药性的情况发生 给病人带来了经济上和健康上的损失 无指征使用皮质激素可降低抵抗力 易致感染 1 3选药对患者缺乏针对性医师选用药物 同时也要注意药物的禁忌症及引起不良反应的生理或病理因素等 例如 新生儿易发生药物溶血性贫血 因而不宜使用磺胺及呋喃类抗菌药 老年人因生理性肾功能减退 肾小球滤过率减少 连续反复应用氨基苷类或与第一代头孢菌素 尤其如头孢噻啶 合用 则易发生听觉或前庭损害及肾功能衰竭 妊娠妇女如选药不当可导致畸胎等 肝 肾功能不良时的选药问题 更不容忽视 此外 病人的用药史 药物过敏史等 都是选药时必需注意的问题 否则将会引起药物的不良反应 1 4给药方案的不合理许多医师认为 疾病一旦确诊 治疗用药那就是 按章 办理而已 因此 协定处方 等就应运而生 据了解 不合理用药产生的不良后果中 不合理的用药方案仍占重要的比例 给药方案包括给药途径 给药剂量和用药的间隔时间的确定 例如 不恰当的药物配伍 产生体外的药物相互作用 药物产生理化性质的变化使疗效降低 称为药物配伍禁忌 如庆大霉素与青霉素类药物混合作静脉滴注时 庆大霉素可被灭活 青霉素类药物与葡萄糖注射液混合静滴 也会使前者减效 缺乏剂量个体化 这对于一些治疗范围较窄的药物尤为重要 如地高辛 苯妥英钠等 否则 将会出现药理作用过强 甚至严重中毒 忽视用药途径的药动学特征 不同的给药途径能把剂量相同的药物达到不同的血药浓度 甚至完全不同的治疗目的 例如 硫酸镁 口服给药时 因不被吸收而仅作为容积性泻剂使用 但注射用药时 则可使神经肌肉传导阻滞而具有抗惊厥效果 不注意滴速 临床上使用抗生素常采用静脉滴注给药 该法具有吸收完全 生物利用度好 血药浓度波动小 减少频繁的注射等优点 然而 有时却忽视了静滴速度的标准化 随病人而异 500ml的液体滴注了10h 忽视了药物浓度与滴速决定血药浓度 而不是剂量决定血药浓度这一规律 所以 同一剂量同一浓度的药物给予患者 滴速过快可以出现血药浓度过高而产生毒性 而滴速过慢 临床较常见 则可因血药浓度过低而药效减弱 甚至无效等 静滴较适宜于 内酰胺抗生素以维持恒久血药浓度 氨基苷类抗生素等则适于一次给予较大量 峰浓度较高 而相隔较久才用一次药 2用药不当所导致的不良后果2 1得不到预期的治疗效果药物的疗效一般取决于3种因素 药物剂量 用药方法和病人机体反应状态 而医师的合理用药是取得良好疗效的关键 因此 临床医师确定病人需要药物治疗时 必需正确地解决 应该选择什么药才具有这种疗效 和 制定什么治疗方案 剂量 给药途径 疗程 等问题 才能达到预期的治疗目的 真正做到药到病除的效果 2 2引起药物不良反应 甚至 药源性疾病 据报道 因药物不良反应而住院的病人占住院病人的0 5 5 0 有10 20 的住院病人易患药源性疾病 约有0 24 2 9 住院病人死于药物不良反应 当然 合理的用药也不能完全避免不良反应的发生 然而 选药不当 滥用药物 包括多药联用 剂量及用药途径的错误等 都大大地增加药物不良反应的发生率 给病人带来痛苦 严重者可导致死亡 3合理用药基本原则3 1正确选择药物明确用药目的 用药前必须分析因果 明确诊断 然后有的放矢地选用药物 例如 1 胃部不适 必须明确是否患消化性溃疡还是其他胃肠道疾患 非胃肠道疾病 只有确诊为消化性溃疡 胃或十二指肠溃疡 才能合理地选用治疗消化性溃疡药 2 高热患者 首先要确定是否感染性疾病 进而分析感染的病因 经确诊为细菌性感染时才能选用抗菌药 同时还应进一步分析致病菌的类型 菌种 是否耐药株等 才能明确选用相应的抗菌药 抗感染要 有的放矢 按抗菌谱选药 G 菌宜用青霉素及第一代头孢菌素 G 菌宜用第二 三代头孢菌素及氨基苷类 如属铜绿假单胞菌感染还应选用哌拉西林 氨基苷类 头孢他定或第四代头孢菌素与泰能 厌氧菌宜用头孢西丁 先锋美他醇 氯洁霉素 甲硝唑 替硝唑及部分氟喹诺酮类 支原体 衣原体宜用大环内酯类 四环素类 或氟喹诺酮类 3 对于一些对症治疗的药物 除明确选用相应药物外 还要权衡药物对疾病过程影响的情形 以及使用注意等 如严重急性感染性疾病时选用短期激素治疗 目的在于抑制炎症反应 抗毒素和退热作用 可迅速缓解症状 但由于激素有抑制免疫反应的不利因素 因此 必须在足量而有效的抗菌药同用时应用 3 2了解药物发展的动态 掌握不同药物的作用特点 针对病情选药近20多年来 国际上科学发展迅速 上市的新药往往基于新的理论研究成果 根据作用机理定向筛选出来的 具有更强的药理活性和作用特点 分别适用于一种疾病的不同阶段或状态 例如1 治疗消化性溃疡药物 过去主要是应用抗酸药和解痉药 因此 应用起来比较简单 然而 消化性溃疡发病机制的研究 特别是壁细胞分泌胃酸机制的认识 幽门螺杆菌与溃疡复发的关系等 治疗消化性溃疡药已分为3大类型 1 抑制胃酸分泌药又可分为 胃泌素受体阻断药 丙谷胺 胆碱能神经M受体阻断药 哌仑西平 H2受体阻断药 西咪替丁 雷尼替丁及法莫替丁等 作用强大的H K ATP酶抑制剂 质子泵抑制剂 奥美拉唑 兰索拉唑 潘托拉唑等 2 胃肠粘膜保护剂有胶体次枸橼酸铋 前列腺素E衍生物 米索前列醇 及伊索拉定等 3 消灭幽门螺杆菌药 除胶体次枸橼酸铋外还有几种抗生素 其中H2受体阻断剂 H K ATP酶抑制剂和胶体次枸橼酸铋等已成为治疗消化性溃疡的重要手段 改变了传统的用药习惯 然而 这些药物都因其作用机理不同 所以 适应症 不良反应和用药注意有一定的差异 例如 H2受体阻断药作用强 疗效高 为消化性溃疡的首选药 H K ATP酶抑制剂因作用过于强大而主要用于难治性溃疡 胶体次枸橼酸铋可减少溃疡复发率 前列腺素E衍生物能防治非甾体类抗炎药引起的胃肠粘膜损伤等 2 抗菌药物这类的药物发展速度更快 增加了不少新品种 1 青霉素类中有 耐青霉素酶的双氯西林和氟氯西林 对G 菌有效的匹氨苄西林 作用强 毒性低 对铜绿假单胞菌有效的超广谱青霉素 哌拉西林 作用特点不同于青霉素的美西林 氮脒青霉素 等 这些新品种在抗菌谱上都与青霉素有明显差异 因而适应症上也不相同 2 头孢菌素类抗菌药更是异军突起 第一 二 三 四代头孢菌素在国内已广泛用于临床 它们的抗菌谱 体内过程对 内酰胺酶稳定性和对肾不良反应都分别具有特点 特别是抗菌谱的差异是划分 代 的标准 但临床医师们对它们的特点都不一定了解 新一代比老一代好的思想仍占有相当的位置 其实第三代头孢菌素对革兰阳性菌并不优于第一代 但医生在遇到革兰氏阳性菌感染时也常选用第三代头孢菌素 如 头孢噻肟 头孢曲松和头孢哌酮等 导致第三代头孢菌素的滥用 3 氟喹诺酮类的诺氟沙星仅上市几年 但环丙沙星 依诺沙星 左 氧氟沙星 甲氟沙星 洛美沙星 芦氟沙星及氟洛沙星等相继上市 它们在抗菌谱 体内过程等方面与诺氟沙星有明显差异 因而适应症也不尽相同 近年来出现了更新的品种 如加替沙星 格帕沙星 司氟沙星 托氟沙星等 它们对G 菌 幽门螺杆菌 支原体 衣原体等均有较强效力 而光毒性及致惊厥性在多种药物中又较低 因此 新药品种的增加对广大患者带来了福音 但对临床医师来说无疑需要一个认识新药的过程 只有认识它们 掌握它们才能很好地应用它们 3 3熟识药物体内过程与病理状态的关系治疗全身性疾病的药物大都需要吸收到体内 分布到作用部位 然后发挥治疗效应 有的药物 前体药 进入体内还需要经过活化 转变为具有药理活性的代谢物才能起效 因此 必须熟识药物的体内过程 结合患者的病理状态才能选好药物 3 3 1吸收药物制剂可分为供注射或口服两大类 它们的适应症多数相同 但也可不同 注射剂因起效快 常供急性或较重症者使用 对于严重胃肠功能不全或剧烈呕吐的患者 可能对口服药物的吸收有影响 此时 也应采用注射剂 然而 有些药物的注射剂和口服制剂用途完全不同 例如 氨基苷类抗生素治疗全身性G 细菌或结核菌感染时必需注射给药 口服制剂仅供肠道消毒或肠道感染用 因为氨基苷类抗生素几乎全部不能从肠道吸收 老药硫酸镁口服不吸收也是一个典型例子 3 3 2分布药物进入体循环后大都能分布到体液及组织脏器中去 但一般不易透过血脑屏障到达脑部 因此 颅内疾病需要药物进入脑脊液时应注意选用脑脊液浓度较高的药物 例如抗生素中的氯霉素 氨苄西林 利福平及第三代头孢菌素等在普通给药途径下 即可达到治疗细菌性脑膜炎的浓度 不必作鞘内注射 抗肿瘤药中的卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀及替尼泊苷能透过血脑屏障 故对原发性脑瘤 脑转移瘤等有效 3 3 3活化有些原型药物无药理活性 进入体内经肝脏活化后转变为活性代谢物才能起效 例如 1 可的松及泼尼松都必须通过肝脏分别转化为氢化可的松及泼尼松龙后方生效 因此 严重肝功能不全的病人或局部用药 只宜选用氢化可的松或泼尼松龙 2 许多新的血管紧张素转换酶抑制剂如 依那普利 酯 要转化为依那普利拉 酸 而起降压之效 阿拉普利在体内转化为卡托普利后才产生降压作用 严重肝功能不全患者不宜选用前体药 以保证药效作用 3 地西泮要在肝加羟基才能活化 肝功能不良者 一般安定类常无镇静效果 要用本身已有羟基的奥沙西泮 羟基安定 或劳拉西洋 氯羟安定 才有效 4 维生素D3要经肾脏羟化酶加上1 羟基 经肝脏羟化酶加上25位羟基成为1 25二羟基骨化醇才有效 肝肾功能不全者 要用骨化三醇或阿法骨化醇才有效 3 3 4消除肝 肾是主要消除药物的器官 肝肾功能不良时 将影响药物的消除 血药浓度升高 从而增加药物毒性 例如 1 用强心苷在肝功能不全时应选用以肾排出为主的地高辛 而不选用肝代谢为主的洋地黄毒苷 而肾功能不全的患者 则宜选用洋地黄毒苷 如确需选用地高辛 则应减量或进行血药浓度监测 2 第三代头孢菌素在体内大多不代谢 主要以原型在尿中排出 因此 肝功能不全时对药物消除影响不大 但肾功能不全时 药物消除半衰期将会明显延长 但头孢哌酮钠主要通过胆汁排泄 较适用于胆道感染 且仅在严重肾功能不全时 半衰期才延长 因此 肾功能不全患者 临床上常选用头孢哌酮钠 亦不必减量 3 碳青霉烯类的亚胺培南可在肾内受脱氢肽酶 肾肽酶 分解而失效 故常与西司他汀 肾肽酶抑制剂 联合 称为泰能 以保护泌尿系中的药物的抗菌效能 但较新的美罗培南 倍能 则不被分解 可单独使用 4掌握患者对药物反应的特殊性4 1过敏或特异性体质4 1 1药物的过敏反应早已为广大医师所熟识 不另述 4 1 2 特异质 是某些患者对药物产生异常反应的统称 现已证明 特异质 实质上是患者遗传上的缺陷而对药物产生的异常代谢反应 它可导致药效学或药动学的异常 例如应用扑疟喹在一些病人会产生 黑尿热 这是因葡萄糖6 磷酸脱氢酶 G6PD 缺陷者 对呋喃类 磺胺类 伯氨喹 水杨酸类 非那西丁 安替比林 氯喹 奎宁 氯霉素 奎尼丁 人工合成维生素K等 都有可能发生急性溶血现象 这是因为G6PD缺乏者不能产生足够的还原型谷胱甘肽将高铁血红蛋白还原 故易发生溶血 据调查 我国广东 广西等省人群中G6PD缺陷者较多 约为6 8 4 2年龄与性别4 2 1年龄不同年龄 特别新生儿和老年人对药物的处置和效应往往与成年人有差别 1 新生儿体内药物处置有如下特点 体表面积比较大 皮肤用药吸收量较大 体液比例与成人不同 细胞外液较高 45 50 血浆蛋白水平和结合力较低 血浆中游离药物较成人高 血脑屏障发育尚未完善 全麻药 镇静催眠药及镇痛药等易进入脑内 肝代谢能力较差 药物与葡萄糖醛酸结合少 地西洋 水杨酸 苯巴比妥等药物消除减慢 新生儿 特别早产儿 应用氯霉素因解毒不足 可产生灰婴综合征 肾功能发育未完善 药物消除能力较差 新生儿及儿童对药效反应也有一定的特殊性 例如 长期应用激素制剂及中枢抑制药对体格和智力的发育都有影响 氟喹诺酮类抗菌药 对新生儿 婴幼儿及儿童的承重关节软骨可能有损害 不可用于儿童 应引起注意 2 老年人的合理用药问题也受到了人们的重视 据报道 老年人对药物的吸收 分布 脂溶性药物分布容积增加 水溶性药物分布容积减少 血浆蛋白减少 结合力降低 药物游离浓度增加等 和消除减少 肝血流量和肝药酶活性降低 肾脏过滤和肾小管功能减弱 等 可导致血药浓度过高 产生过强的药效作用或毒性反应 老年人在药效反应上也与成年人有差异 如 对中枢神经系统药物敏感 受体的反应减弱 根据世界卫生组织专家小组提出老年人尽可能不用的药物有 巴比妥类 神志模糊 二甲苄胍 严重体位性低血压 生胃酮 液体潴留与心力衰弱 氯磺丙脲 血糖过低 氯噻酮 利尿过强 失禁 异喹胍 胍乙啶 均可致体位性低血压 呋喃妥因 周围神经病变 镇痛新 神志模糊 疗效不定 保泰松 再生障碍性贫血 应慎用的药物有苯海索 视听幻觉 强心苷 行为异常 腹痛疲乏 氯丙嗪 体位性低血压 低温 利尿酸 耳聋 异烟肼 肝毒性 甲灭酸 腹泻 甲基多巴 倦怠 抑郁 雌激素 体液潴留 心力衰竭 及四环素 肾功能不全时血尿素增高等 4 2 2性别在一般情况下 性别对药效及药代动力学影响不大 但女性病人在月经 妊娠 分娩及哺乳期对某些药物具有特殊的反应 用药时应注意 如 1 月经期妇女血凝性降低 应避免使用抗凝药和刺激胃肠道药物 以防出血过多 2 妊娠期间忌用具有致畸作用药物如反应停及视黄酸类 也避免收缩子宫致流产的药物如奎宁 性激素药物也应慎用和合理应用 3 哺乳期妇女要注意药物通过乳汁排出及可能对婴儿的影响 必要时 暂停哺乳 以免对婴儿产生不良反应 4 3其他因素 1 长期吸烟者可诱导肝药酶 加速药物的消除 使茶碱 非那西丁及咖啡因等的血药水平降低而影响疗效 2 长期饮酒亦可诱导肝药酶 促进药物代谢 如苯妥英 甲磺丁脲及双香豆素类抗凝药血中水平下降 疗效降低 但急性酒精中毒因改变肝血流量或酶活性而抑制药物代谢 而且对多种中枢神经系统抑制药具有协同作用 甚至出现致死 5合理配伍用药5 1联合用药目的明确 5 1 1增强疗效 例如 1 抗菌药磺胺加TMP 在细菌叶酸代谢过程中呈双重阻断 抗菌力增加 抗菌谱扩大 2 青霉素类加氨基苷类抗生素 青霉素类妨碍细菌胞壁合成 增加氨基苷类进入细菌胞内 增强杀菌作用 3 棒酸加羟氨苄青霉素 因棒酸抑制 内酰胺酶 使羟氨苄青霉素对耐药株仍有效 4 亚胺培南加脱氢肽酶抑制西司他汀 而保持亚胺培南在泌尿道强大的抗菌力 5 在高血压治疗中 降血压药的联合应用也常可增强疗效 如血管紧张素转换酶抑制剂加 受体阻断剂 长期应用胍乙啶 长压定 二氮嗪或肼苯达嗪等降压药可产生水钠潴留 降压作用减弱 此时 伍用利尿药可增强降压药的治疗效果 6 急性哮喘时 2 受体激动药如沙丁胺醇与茶碱类合用可收到相加的疗效 7 抗癌药物只有在联合应用时才能获得较好效果 5 1 2降低毒性 如 1 异烟肼与维生素B6合用可减少异烟肼引起的神经系统毒性 2 氨茶碱与镇静催眠药合用以减少氨茶碱的中枢兴奋作用等 临床上有些联合用药既增加疗效 常为相加 又减少副作用 如 1 降压药与利尿药合用治疗高血压 既增强降压作用 又减少了降压药引起水钠潴留的不良反应 2 氢氯噻嗪与氨苯喋呤合用可加强利尿作用 又可防止氢氯噻嗪引起低血钾 3 在抗癌方面 用大量甲氨喋呤可增强疗效 并加用醛氢叶酸以减轻其骨髓抑制 5 1 3延缓耐药性的发生 抗结核病治疗的联合用药是典型的例子 结核菌对单药治疗时易产生耐药性 联合用药则可延缓细菌耐药性产生 所以 临床上常采用异烟肼加链霉素加对氨基水杨酸或利福平加乙胺丁醇等联合应用 5 1 4避免合用发生不良反应 1 特非那丁 阿斯咪唑 息斯敏 与酮康唑类抗真菌药 红霉素合用可引起心脏多形性室性心律失常 尖端扭转性室性心动过速 2 氨茶碱与氟喹诺酮类依诺沙星 环丙沙星或罗红霉素合用 血药浓度升高可引起不良反应 3 强心苷与钙合用可加强毒性 易致心室纤颤 4 防止同属氨基苷类抗生素合用 减少耳肾毒性重叠 5 2注意药物的相互作用联合用药对病人可以有益 如上述 也可以有害 药物相互作用通常是指两种或两种以上的药物在病人体内相遇而产生的不良影响 可以是药效降低或失效 也可以是毒性增加 而这些不良影响是单独应用一种药物时所没有的 药物相互作用机制可分为3类 5 2 1体外药物相互作用 指药物进入人体前 相互配伍可能引起的理化反应 从而使药效降低或失效 如青霉素类与氨基苷类抗生类混合 可使氨基苷类效价降低或失效等 如需合用这两种药物应分开使用 5 2 2药效学相互作用 药效降低或毒性增加 例如 1 合用排钾利尿药 糖皮质激素及二性霉素B可导致血钾丢失 使心脏对强心苷更敏感 易引起心律失常 2 癫痫病人用抗癫痫药期间 如加用利血平 可因惊厥阈降低 引起癫痫发作 5 2 3药代动力学相互作用 是体内药物相互作用的主要类型 出现的机会最多 最常见 可表现为两方面 1 血药游离浓度升高 药效及或毒性增加 2 血药游离浓度下降 药效下降或无效 各因素中 尤以酶诱导剂及酶抑制剂引起的药物相互作用更值得注意 1 酶诱导作用不少药物均具有 如巴比妥类特别是苯巴比妥 水合氯醛 眠尔通 苯妥英 扑痫酮 卡马西平 保泰松 尼可刹米 灰黄霉素和利福平等 它们可诱导药酶促进在肝内生物转化的药物加速代谢失活 使药物的作用减弱或缩短 2 酶抑制剂则相反地使另一药物的代谢减少 因而作用加强或延长 甚至出现毒性反应 例如氯霉素可使苯妥英 磺酰脲类降血糖药及抗凝药双香豆素等代谢减慢 导致药效增强或出现毒性 红霉素 依诺沙星与氨茶碱合用 可使治疗量的氨茶碱出现中毒 5 3选择适当的用药方案5 3 1给药途径的确定常用给药途径的药代动力学特征 1 口服给药 药物的吸收速度和生物利用度较注射方法略差 且