gmp缺陷风险分级

质量风险管理,QUALITY RISK MANAGEMENT,孟子：生于忧患，死于安乐,孔子：君子不立于危墙之下,易传：安而不忘危，存而不忘亡,第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应,Risk Classification of GMP Observations,2003 editionGMP缺陷的风险分类2003版,Health Products and Food Branch Inspectorate健康产品与食品检查部Guide-0023指南-0023,TABLE OF CONTENTS目录1.0 PURPOSE 目的. 42.0 BACKGROUND 背景. 43.0 SCOPE 范围. 44.0 DEFINITIONS 定义: . 55.0 GUIDE 指南. 85.1 Assignment of the risk to an observation 缺陷的风险评定. 85.2 Assignment of the inspection rating 检查结果分级的评定. 85.2.1 Risk 1 observation: 1 类风险缺陷. 85.2.2 Risk 2 observation: 2 类风险缺陷. 95.2.3 Risk 3 observations: 3 类风险缺陷.95.3 Additional guidance 补充指南. 9Appendix 1 附录1 . 11Appendix 2 附录2 . 14Appendix 3 附录3 . 25,PURPOSE 目的,对企业检查中记录的缺陷根据其风险进行分类。确保食品与健康产品检查部（检查机构）的检查员采用一致的标准，在企业检查后进行分级。将检查机构不认可的情况，以及导致检查后判为不合格（NC）的情况告知制药行业。,BACKGROUND 背景,企业检查过程中，检查员应记录偏离食品和药品法和现行版GMP指南的偏差，这些偏差会作为缺陷出现在检查结束通知中。检查员根据这些缺陷作出判断，并给出综合性的推荐意见，即延续或颁发企业许可证（评定等级为符合C）或不延续或不颁发企业许可证（评定等级为不符合NC）。获得不符合（NC）的评定等级可能会给企业带来严重的后果，即可从实施重大的整改措施到暂时停业或吊销企业许可证（EL）。因此，所有不符合（NC）的情况必须有明确的定义，没有歧义，并有相适应的法规直接支撑。,SCOPE 范围,在加拿大，药品的定义涵盖了范围很广的各类产品，从药品、生物制品到天然的健康产品（如顺势疗法制剂和草药）。本文依照现行版GMP指南制订，适用于所有食品药品法C部第2类所规定的产品。人们已认识到，对是否符合GMP的审评与相关风险有关联，这些风险应综合考虑偏差的性质、严重程度以及所评估产品的类别。但不管是哪类产品，大多数涉及假药、欺诈或篡改产品或数据的情况都会导致不符合（NC）的评定结果。,DEFINITIONS 定义:,以下定义是对已有术语的补充，这些术语收载在现行版GMP指南或GMP指南所依据的其它相关文件中。,Observation 缺陷:,Critical product极高风险产品:,High risk product高风险产品:,Low Risk product低风险产品:,Observation 缺陷:是指药品企业检查过程中，所有检查员记录的偏差或不足，这些偏差或不足经确认后写入检查结束通知中。缺陷分为“严重”、“主要”和“其它”，并分别用1（对应“严重”）、2（对应“主要”）、3（对应“其它”）表示其风险等级。,Critical product极高风险产品, narrow therapeutic window 治疗范围窄 high toxicity 高毒性 sterile product 无菌产品 biological drug 生物制品 complexmanufacturing process: 生产工艺复杂： 其它品种（中国特有）,Assignment of the risk to an observation 缺陷的风险评定,所评定的风险与偏差的性质与出现次数有关。一般而言，当涉及的产品为低风险产品时，附录1中所述的缺陷不会被评定为1类风险，除非发现极端情况当属2类风险的缺陷重新评估为1类风险（标有箭头的属2类风险的缺陷）时，这种情况应立即引起企业负责人的注意，应向企业进行适当解释，解释的内容应记录在IRS“检查报告总结”的“检查员意见”栏中。,Assignment of the inspection rating 检查结果分级的评定,The overall inspection rating assigned is based on the risk involved taking into account the nature andextent of the deviations with the category of products evaluated.所有检查结果是根据相关风险评定的，这些风险综合考虑了偏差的性质、严重程度以及所评估产品的类别。,Risk 1 observation:1 类风险缺陷,当检查中记录有1类风险的缺陷，即评定为不符合（NC）。,这类情况应立即引起企业负责人的注意，并应及时向检查机构的管理层报告。,如果检查员认为产品会导致重大健康危害，可以启动适当的强制措施。,Risk 2 observation:2 类风险缺陷,一般而言，当检查中记录有2类风险的缺陷，即评定为符合（C），但在下列情形下，评定为不符合（NC）：,当检查中记录的大量2类风险的缺陷，显示出企业未对工艺和操作进行足够的控制。,许多前次检查发现的属2类风险的缺陷重复出现，显示出企业：,没有按照前次检查后提交的计划实施整改措施，或没有及时采取足够的预防措施以防止此类偏差再次发生。,Risk 3 observations:3 类风险缺陷 A C rating will be assigned in all situations where only Risk 3 observations are noted. 如果仅记录有3类风险的缺陷，则评定为符合（C）。,Risk 1 (Critical)Observations 1类风险（严重）缺陷Premises C.02.004 厂房- No air filtration systemto eliminate airborne contaminants that are likely to be generated duringfabrication or packaging.无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。- Generalized malfunctioning of the ventilation system(s) with evidence of widespread cross-contamination.大范围交叉污染的证据表明通风系统普遍存在故障。- Inadequate segregation of manufacturing or testing areas from other manufacturing areas for highrisk products.生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。,Equipment C.02.005 设备- Equipment used for complex manufacturing operations of critical products not qualified and withevidence of malfunctioning.极高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。,Personnel C.02.006 人员- Individual in charge of Quality Control (QC) or production for a fabricator of critical / high riskproducts does not hold a university degree in a science related to the work being conducted anddoes not have sufficient practical experience in their responsibility area.极高风险、高风险产品生产企业的质量控制（QC）或生产负责人无与其从事工作相关领域的大学学历，且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。,Sanitation C.02.007 C.02.008 卫生- Evidence of widespread accumulation of residues / extraneous matter indicative of inadequatecleaning.有证据表明存在到处有残留物积聚有清洁不充分导致的异物。- Evidence of gross infestation.有大量虫害的证据。,Raw Material Testing C.02.009 C.02.010 原辅料检验- Evidence of falsification or misrepresentation of analytical results.有证据表明伪造或篡改分析结果。- No evidence of testing (COA) available from the supplier / synthetizer and no testing done by theCanadian fabricator.无证据表明供应商生产商已做检验（出具检验报告），且加拿大境内的生产企业也未做检验。,Manufacturing Control C.02.011 C.02.012 生产控制- No written Master Formula.无书面的生产处方。- Master Formula or manufacturing batch document showing gross deviations or significantcalculation errors.生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。- Evidence of falsification or misrepresentation of manufacturing and packaging orders.有证据表明伪造或篡改生产和包装指令。,Quality Control Department C.02.013 C.02.014 C.02.015 质控部门- No person in charge of QC available on premises in Canada.加拿大境内的工厂中无质量控制（QC）负责人。- QC department not a distinct and independent unit, lacking real decisional power, with evidencethat QC decisions are often overruled by production department or management.质量控制部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量控制部门的决定常被生产部门或管理层否决。,Finished Products Testing C.02.018 C.02.019 成品检验- Finished product not tested for compliance with applicable specifications by the importer /distributor before release for sale and no evidence is available that the products have beentested by the fabricator.批准放行销售前，进口商分销商未按照所适用的质量标准对成品进行检验，且无证据显示生产企业已完成检验。- Evidence of falsification or misrepresentation of testing results / forgery of COA.有证据表明伪造或篡改检验结果伪造检验报告（COA）。,Records C.02.020 to C.02.024 记录- Evidence of falsification or misrepresentation of records.有证据表明伪造或篡改记录。,Stability C.02.027 C.02.028 稳定性- No data available to establish the shelf-life of products.无确定产品效期的数据。- Evidence of falsification or misrepresentation of stability data / forgery of COA.有证据表明伪造或篡改稳定性考察数据伪造检验报告（COA）。,Sterile Products C.02.029 无菌产品- Critical sterilization cycles based on Probability of Survival not validated.采用残存概率法的关键灭菌程序未经验证。- Water for Injection (WFI) systems not validated with evidence of problems such as microbial/ endotoxin counts not within specifications.注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物内毒素超标的情况。- No media fills performed to demonstrate the validity of aseptic filling operations.未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。,- No environmental controls / No monitoring for viable microorganisms during filling foraseptically filled products.无菌灌装产品在灌装期间无环境控制未监控微生物。- Aseptic filling operations maintained following unsatisfactory results obtained for media fills.培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。- Batches failing initial sterility test released for sale on the basis of a second test without properinvestigation.未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。,INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICALREQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FORHUMAN USE人用药注册技术要求国际协调会议ICH Harmonised Tripartite Guideline人用药注册技术要求国际协调会议三方协调后的指南Quality Risk Management质量风险管理Q9Current Step 4 version现行第四步版本dated 9 November 20052005 年十一月9 日,风险管理活动通常，但并不总是，需要多学科的团队参与。当形成一个团队时，应当要包括适当领域的专家(例如，质量部门、商业开发、工程、药政、生产运行、销售和市场、法律和临床)，及精通质量风险管理过程的个人。,决策者应当： take responsibility for coordinating quality risk management across various functions and departments of their organization; and负责在其组织内各职能部门间协调质量风险管理；以及， assure that a quality risk management process is defined, deployed and reviewed and that adequate resources are available.确保明确，开展与评审了质量风险管理过程，并有适当的资源。,风险评估：其包括辨识危险因素与暴露在这些危险因素相关风险的分析和评估。质量风险评估开始于一个明确的问题或风险问题。当被讨论的风险被明确定义后，则将会很容易确定适当的风险管理工具和需要用于风险问题说明的资料类型。在风险评估时，作为明确定义风险的辅助工具，通常如下这三个基本问题是非常有用的：,1. What might go wrong?什么可能出错?2. What is the likelihood (probability) it will go wrong?会出错的可能性(概率)是什么?3. What are the consequences (severity)?结果(严重性)是什么?,风险辨识： 其是指参照风险问题或问题描述，系统地运用信息来辨识危险因素。这些信息可能包括历史数据、理论分析、意见以及风险涉众的考虑。风险辨识关注“什么可能出错?”这个问题，包括辨识可能的结果。这为进一步的质量风险管理过程奠定了基础。,风险分析： 其是对风险所关联已经辨识了的危险因素进行估计。它是对发生事件可能性与及灾害严重性进行定量或定性过程。在一些风险管理工具中，探测伤害的能力(可检测性)同样是在估计风险中的因素。,风险评价： 其是比较已经辨识和分析的风险与给定的风险标准进行比较。风险评价考虑到了所有这三个基本问题的证据强度。,风险控制：其包括做出的降低和/或接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险到一个可接受的水平。用于风险控制所作工作量应该与风险的显著性相称。决策者可能会采用不同的过程，包括收益成本分析，来了解最佳的风险控制水平。,Is the risk above an acceptable level?是否风险超过了一个可接受的水平? What can be done to reduce or eliminate risks?什么方法可以用来降低或消除风险? What is the appropriate balance among benefits, risks and resources?效益、风险和资源之间的恰当的平衡点是什么? Are new risks introduced as a result of the identified risks being controlled?控制已经所辨识的风险是否引入新的风险?,风险降低： 其是着眼于当风险超过了某个特定(可接受)水平(见图1)后缓和或避免质量风险的过程。风险降低可能包括用于减缓伤害的严重性和概率所采取的行动。改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可能作为一个风险控制策略中的一个部分。通过实施风险降低措施，新的风险可能被引入到系统中或者显著增加其它已经存在的风险。因此，在实施风险降低过程后，可能会适当地返回到风险评估中对风险中任何可能的改变进行辩识和评价。,接受风险： 其是一个接受风险的决定。风险接受可以是一个接受剩余风险的正式决定或者是当剩余风险不具体时的被动接受。对于一些类型的伤害，甚至最好的质量风险实践也未必能全部消除风险。这些情况下，可以认为已应用了恰当的质量风险管理策略，并且质量风险已降低到一个特定(可接受)的水平。这个(特定)可接受的水平将会取决于许多参数，并且具体情况