血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)临床药学特征(更新)

血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 的临床药学特征 ACEI被一致推荐 过去10年中获得的大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 治疗心血管病的价值 ACEI已被推荐用于高血压 心力衰竭 冠心病 心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防 并写入国内外指南之中 2013ESH ESC高血压管理指南 2013AHA ACC CDC高血压管理科学声明 高血压控制的有效途径 2014年成人高血压治疗指南 JNC 8 2013ACCF AHA心力衰竭管理指南 2007中国慢性心衰指南 一致推荐ACEI ACEI的地位 ACEI的化学结构和分类 ACE的活性部位中 其中一个含Zn2 的是ACE抑制剂有效基团的必须结合部位 一旦结合 ACE的活性消失 现有的ACE抑制剂与Zn2 结合的基团有三类 代表药物 开博通研发时间 1981 代表药物 雷米普利 赖诺普利等研发时间 1985 1991 代表药物 蒙诺研发时间 1991 巯基类ACEI 羧基类ACEI 膦酸基类ACEI ACEI药代动力学特点 b 也可将每日剂量等分成2次服用 喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 高 低 1 DzauVJ etal AmJCardiol2001 88 suppl 1 20 羧基ACEI的组织亲和力较高其中喹那普利 贝那普利 雷米普利的组织亲和力最高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低 各种ACEI的组织亲和力 雷米普利 药代能力优异 1 AmJCardiol1993 72 25H 雷米普利以较低的ACEI血浆浓度实现心肌保护 雷米普利心肌内的浓度远远高于其它ACEI 心脏保护更胜一筹 ACEI对于RAS和KKS系统的作用机制 Ang 1 7 的降压机制 内皮依赖性舒血管作用机制复杂 在不同种属或组织由不同血管活性物质介导 如NO 前列腺素 内皮源性超极化因子等 产生扩张血管作用 降低血压 拮抗AngII的作用 非内皮依赖性舒血管作用推测与抑制血管平滑肌细胞内钙信号有关与缓激肽 BK 的舒血管作用的协同效应 1 FerraioCM etal AmJHypertens 1998 11 137 146 高血压患者Ang 1 7 的水平显著降低 0 5 10 15 20 25 P 0 01 高血压患者 N 18 血压正常者 N 31 Ang 1 7 排泄 pmol mmol肌酐 Ang 1 7 有降压作用 ACEI的基本药理作用 血管紧张素原 血管紧张素I 激肽原 ACE 失活性 无活性的肽 血管紧张素II 肾素 PAI 1 NO 缓激肽 NO t PA ACEI对纤溶平衡系统的作用 ACEI能降低PAI 1的浓度以及PAI 1与组织纤溶酶原激活剂的摩尔比值 增加一氧化氮和前列环素的生成 拮抗Ang 诱导的血小板凝集 炎症反应 肾单位丢失 出球小动脉收缩 入球小动脉收缩 肾小球内压增加 肾小球玻璃样变 长期作用 肾小球硬化 氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加细胞外基质 粘附分子 趋化因子 巨噬细胞浸润 PAI 1 TGF 细胞增生 胶原沉积 AngII 肾小管间质纤维化 肾损伤 蛋白尿 1 AmJMed 2004 116 263 272 循环RAAS 组织RAAS AngII 过度激活 AT1 高滤过 AngII是高血压肾脏损伤中的重要生物因子 ACEI在心衰治疗中的应用 全部阶段的患者 目前尚无心脏结构和 或 功能异常 但有心力衰竭高发危险的患者 阶段A IIaA 阶段B C D IA 全部NYHAI II III IV级患者 IA 所有慢性收缩性心力衰竭患者 包括无症状的左室收缩功能异常患者 是第一类药物证明能降低心衰的死亡率 是心衰治疗的基石 都必须使用ACEI 而且需终身使用 除非有禁忌症或不能耐受 39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处 ACEI组降低24 P 0 001 ACEI降低35 P 0 001 因心力衰竭住院或死亡 总死亡率 1 JAMA May10 1995 273 18 1450 6 ACEI对心衰有显著益处 循证医学发现 ACEI对血管性疾病患者的良好保护作用 对PEACE HOPE及EUROPA的三项无LVSD或心衰的稳定性血管疾病荟萃分析 1 Lancet 2006 368 581 88 雷米普利显著降低各种心血管事件和死亡危险性 HOPE研究显示雷米普利与安慰剂相比 在降低CV死亡复合终点 心肌梗死或脑卒中心血管事件方面有显著优势 P 0 001 1 NewEnglandJouranlofMedIcine January20 2000 1500 SAVE AIRE TRACE 0 20 40 60 病死率 p 0 019 19 群多普利 雷米普利 卡托普利 p 0 002 27 p 0 001 24 n 2231 n 2006 n 1749 心梗后3 16天开始治疗 雷米普利显著降低心梗后病死率 1 NEnglJMed 1995 333 1670 1676 2 NEnglJMed 1992 327 669 677 3 Lancet 1993 342 821 828 安慰剂 ACEI 6个强适应证的抗高血压药 1 JAMA 2003 289 2560 2572 AECI 有效保护肾单位 1 JClinInvest 1986Jun 77 6 1993 2000 未治疗 ACEI 其他降压药 动物试验 高血压模型 随机分为未治疗 1 4组 ACEI 2 5组 氢氯噻嗪 利血平 肼屈嗪 3 6组 治疗12周 肾小球毛细血管透明样变