药理学25章抗高血压药

第25章抗高血压药物AntihypertensiveDrugs 概述 一 血压水平的定义和分类分类收缩压 mmHg 舒张压 mmHg 正常 理想 血压90 12060 80高血压前期120 13980 891级高血压 轻 140 15990 992级高血压 中 160 179100 1093级高血压 重 180 110 二 高血压类型 发生率成人15 20 原发性高血压发生率 成人15 20 继发性高血压 症状性高血压 起病的缓急和病情的进展 缓进性高血压 轻 中 重急进性高血压 恶性高血压 少见 三 高血压直接并发症 脑血管意外 肾功能衰竭 心力衰竭等 概述 四 主要发病机制 1 交感神经 肾上腺素系统兴奋学说2 肾素 血管紧张素系统血管紧张素原 肾素血管紧张素 血管紧张素转化酶血管紧张素 血管紧张素酶A血管紧张素 血管紧张素 促进肾上腺皮质合成和释放醛固酮 概述 五 形成动脉血压的基本因素 心输出量 每博输出量 心率 外周血管阻力 循环血量心脏每搏输出量 收缩压 舒张压升高不多 脉压 心率 收缩压升高不如舒张压显著 脉压 舒张压的高低主要反映外周阻力大小六 治疗 控制体重 低盐饮食 禁烟 限酒 运动锻炼 抗高血压药物治疗 1 利尿药如氢氯噻嗪2 交感神经抑制药 1 中枢性降压药 可乐定 2 神经节阻断药 樟磺咪芬 3 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 利舍平 4 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 第一节抗高血压药的分类 3 肾素 血管紧张素系统抑制药 1 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利 2 血管紧张素 R阻断药 氯沙坦 3 肾素抑制药 雷米克林4 钙拮抗药 硝苯地平5 血管扩张药 肼屈嗪和硝普钠第一线抗高血压药 利尿 钙拮抗 R阻断 ACE抑制药常用的抗高血压药 第一线药 血管紧张素 R阻断药 第一节抗高血压药的分类 一 利尿药 Diuretics 作用温和持久 用于轻度高血压氢氯噻嗪 双氢氯噻嗪 药理作用 1 降压作用温和持久 排Na 利尿 用于轻度高血压2 用药初期 细胞外液容量和心输出量 BP 3 长期服用后 心输出量和血容量逐渐恢复 细胞外液容量有所减少 体内低Na 及细胞外液容量 血管平滑肌细胞内低Na 通过Na Ca2 交换 细胞内Ca2 减少 使得血管对缩血管物质的反应性降低 血管阻力 BP 第二节常用抗高血压药 临床应用 各类利尿药单用有降压作用 可增强其他降压药的作用 1 中效利尿药 氢氯噻嗪作为抗高血压一线药物高效利尿药 用于高血压危象 不作为基础药2 噻嗪类药物最好同保钾类药物合用 如保钾利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂 保钾利尿药有哪些 3 降低高血压并发症 螺内酯 氨苯喋啶 不良反应 1电解质紊乱 低血钠 低血钾 低血镁2高尿酸血症 痛风者慎用噻嗪类与尿酸竞争同一分泌机制 尿酸排出 3代谢变化 高血糖 高血脂 糖尿病及高脂血症患者慎用4过敏反应 与磺胺类有交叉过敏反应 第二节常用抗高血压药 二 钙拮抗药Calciumantagonist机制 阻滞钙通道 使进入细胞内的钙总量减少 导致小动脉平滑肌松弛 外周阻力降低 血压下降 药物 二氢吡啶类 硝苯地平 尼群地平 氨氯地平等 对血管平滑肌有选择性 较少影响心脏 非二氢吡啶类如维拉帕米 对心脏和血管均有作用 尼群地平 Nitrendipine 与硝苯地平相比 对血管松弛作用较强 降压作用温和 持久 第二节常用抗高血压药 硝苯地平 Nifedipine 一 药动学口服30 60min起效 半衰期3 4h 首关效应 生物利用度低 肝脏代谢 肾脏排泄 二 药理作用1 作用L型Ca2 通道 抑制Ca2 内流 细胞内低Ca2 小动脉扩张 外周阻力 BP 2 血管舒张 反射性引起交感神经活性 心率 第二节常用抗高血压药 三 临床应用1 对轻 中 重度高血压均有降压2 与 受体阻断药或利尿药合用可增强降压 3 适于合并有心绞痛或肾脏疾病 糖尿病 高脂血症的患者钙拮抗药兼有排钠利尿作用 保护肾脏 四 不良反应 一般 头痛 眩晕 恶心 便秘 发生率约10 可能由于扩张血管引起的 严重 低血压 心动过缓 房室传导阻滞 第二节常用抗高血压药 三 受体阻断药 adrenoceptorblockingagents1 长期应用一般不引起水钠潴留 也无耐受性 2 不具有内在拟交感活性的 受体阻断药可增加血浆TG 甘油三酯 浓度 降低HDL C 3 有内在拟交感活性的 受体阻断药对血脂影响很小or无影响 第二节常用抗高血压药 普萘洛尔 Propranolol 药理作用 1 作用缓慢 2 3周后才能起效2 非选择性 受体阻断药 无内在拟交感活性3 可能作用机制 1 阻断心脏 1受体 减少心输出量2 阻断肾脏 1R 肾素分泌 阻断RAS 3 阻断中枢 受体 抑制中枢交感神经系统活性 降低外周交感神经活性和压力感受性反射的敏感性 4 增加前列环素的合成 临床应用 对肾素活性高和心输出量高的高血压患者疗效较好 尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者 选择性 1受体阻滞药阿替洛尔 Atenolol 口服易于吸收 其抗高血压作用优于普萘洛尔 第二节常用抗高血压药 高血压时 肾素 血管紧张素系统 rennin angiotensinsystem RAS 过度激活Ang 作用 1 收缩血管2 促进血管平滑肌的增生和重构3 对心肌正性肌力和正性频率4 激活PKC 促发转录和合成新的收缩蛋白 促使心室肥厚 导致血管重构 5 促进醛固酮的合成和分泌 增加水钠潴留 醛固酮 促心脏和血管纤维化 左心室肥厚 CHF 高血压等 四 血管紧张素I转化酶抑制剂angiotensinconvertingenzymeinhibitorACEI ACE抑制药与Zn2 结合的基团分类巯基类 卡托普利 羧基类 依那普利 磷酸基类 福辛普利 卡托普利captopril巯甲丙脯酸 药理作用和作用机制 1 抑制血管紧张素转化酶 ACE 活性 血管紧张素 Ang 生成 血管舒张 2 减少醛固酮分泌 有利排钠 3 抑制缓激肽水解 血管舒张 BP 4 特异性肾血管扩张 加强排钠 脑血流量和冠脉流量保持正常 5 抑制交感神经系统活性 无反射性心率加快 6 可预防和逆转心肌与血管重构7 对胰岛素的敏感性增加 临床应用 1 适于各型高血压 尤其适用合并糖尿病及胰岛素抵抗 左心室肥厚 心力衰竭 急性心肌梗死的高血压患者 对血脂和血糖代谢无不良影响 2 连续用药一年以上疗效不会下降 停药不反跳 不良反应 干咳 血管神经性水肿 皮疹 味觉缺乏 血钾升高 脱发等 1 血管神经性水肿 少见而严重的不良反应 与缓激肽或其代谢产物有关2 顽固性咳嗽 停药原因之一 AT1R 被氯沙坦阻断AT2R 被PD123177阻断AT1R 正性肌力 血管收缩 血压升高 主要分布在血管 心肌 肝 肾等 1 兴奋血管平滑肌的AT1R 收缩2 兴奋肾上腺髓质的AT1R 促进儿茶酚胺的释放3 激活肾上腺皮质的AT1R AT2R 促进醛固酮释放 增加水钠潴留与血容量4 兴奋交感神经末梢突触前膜AT1R 促进NA释放 AT2R 尚未完全阐明促进NO合成与释放 部分对抗AT1受体作用 五 血管紧张素 受体AT1阻断药 药理作用和作用机制 1 对AT1R有选择性拮抗 其活性代谢物EXP3174拮抗AT1R作用比氯沙坦强10 40倍 均降压2 选择性与AT1R结合 对抗Ang 的绝大多数药理作用3 拮抗Ang 对肾脏入球小动脉和出球小动脉的收缩 增加肾血流量与肾小球滤过率 4 促进肾脏对尿酸排泄5 抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚 氯沙坦 losartan 临床应用 1 用于各种类型高血压2 氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效应 不良反应 较少1 少数出现头痛 头晕2 无血管紧张素转化酶抑制药的血管神经性水肿 和咳嗽3 妊娠期 哺乳期患者禁用 4 应避免与补钾或留钾利尿药合用 ACE抑制药 1 不能完全阻滞Ang 的产生2 通过缓激肽 NO途径 产生心血管保护 3 增敏胰岛素作用AT1受体拮抗药 1 阻断Ang 与受体结合 作用比ACE抑制药更完全 2 无咳嗽共性 抗高血压和心力衰竭的治疗时疗效相似 一 中枢性降压药 可乐定 clonidine 一 药动学口服生物利用度71 82 易通过BBB t1 25 2 13h 50 以原形尿从尿中排泄 二 药理作用1 兴奋延髓弧束核 2R 抑制交感神经中枢的传出冲动 外周血管扩张 BP 2 作用延髓的咪唑啉I1受体 交感神经张力 外周阻力 BP 3 过大剂量兴奋外周血管平滑肌 2R 血管收缩 降压减弱 第三节其他经典抗高血压药 可乐定 clonidine 三 临床应用1 适用于中度高血压 降压作用中高偏强 可做长期治疗2 与利尿药合用协同 重度高血压 四 不良反应口干和便秘 其他嗜睡 2R 抑郁等久用 水钠潴留 肾小球滤过率减少所致 突然停药反跳现象 莫索尼定 moxonidine 1 第二代中枢性降压药 作用与可乐定相似 但对咪唑啉I1受体选择性高 2 降压效能略低于可乐定 对 2R受体作用较弱 3 能逆转心肌肥厚 4 不良反应少 无显著的镇静作用 亦无停药反跳现象 第三节其他经典抗高血压药 二 血管平滑肌扩张药 肼屈嗪 hydralazine 肼苯哒嗪 1 直接作用于小动脉平滑肌 血管扩张 外周阻力 BP 2 BP 通过压力感受器 反射性兴奋交感神经 心率 心输出量 心肌耗氧量 诱发心绞痛 心力衰竭的危险 反射性增加醛固酮 水钠潴留3 可能增加高血压患者的心肌肥厚程度 4 中度高血压 与利尿药或 R阻断药合用疗效 硝普钠 sodiumnitroprusside 1 可直接松弛小动脉和静脉平滑肌 在血管平滑肌内代谢产生NO 可激活鸟苷酸环化酶 促进cGMP形成 具有强大的舒张血管作用 2 不降低冠脉血流 肾小球及肾小球滤过率 3 适用于高血压急症的治疗和手术麻醉时的控制性低血压 第三节其他经典抗高血压药 三 神经节阻断药 樟磺咪芬 美卡拉明1 交感神经节阻断 小动脉扩张 总外周阻力 静脉扩张 回心血量 BP 强大 2 副交感神经节阻断 广泛而严重的不良反应3 用于其他药物无效的重度高血压或 高血压危象 第三节其他经典抗高血压药 四 1肾上腺素受体阻断药 哌唑嗪1 选择性抑制 1受体 中等偏强的降压作用2 降低动脉血管阻力 增加静脉容量 增加血浆肾素活性 不会引起反射性心率增加 3 对 2受体几无作用4 对代谢没有明显不良影响 5 适宜于轻中度高血压 与利尿药及 受体阻断药合用起协同 哌唑嗪 不良反应 首剂效应 首剂给药时 引起严重的体位性低血压 昏厥 心悸等 避免措施 用量减半 临睡前服用 第三节其他经典抗高血压药 五 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平 利舍平 reserpine1 耗竭中枢和外周肾上腺素能神经末梢囊泡内递质 BP 利血平与囊泡膜上胺泵结合 抑制胺类递质的再摄取而被MAO破坏 并抑制DA的摄取 NA合成 递质耗竭2 降压弱 适于轻度高血压3 不良反应多 基本不单独应用 如鼻塞 乏力 胃酸分泌过多 镇静 嗜睡 甚至抑郁等 胍乙啶 guanethidine1 膜稳定 抑制递质释放 并抑制胺泵 阻止递质再摄取 导致递质耗竭2 治疗重度高血压3 易引起肾 脑血流量减少及水钠潴留 第三节其他经典抗高血压药 六 钾通道开放药 钾外流促进药 米诺地尔 minoxidil 吡那地尔 pinacidil 等1 钾通道开放 钾外流增多 细胞膜超极化 膜兴奋性降低 钙离子内流 血管平滑肌舒张 血压 2 常伴有反射性心动过速和心输出量增加3 选择性血管扩张 见于冠状动脉 胃肠道血管和脑血管 肾和皮肤血管不扩张4 与利尿药或 R阻断药合用 纠正其水钠潴留和反射性心动过速的副作用 第三节其他经典抗高血压药 七 其他 下列药物目前尚较少应用 1 前列环素合成促进药 沙克太宁 cicletanine 2 肾素抑制药依那克林 enalkiren 和雷米克林 remikiren 应用价值低 第三节其他经典抗高血压药 3 5 HT受体阻断药酮色林 ketanserin 1 阻断5 HT2A受体2 轻度 1R阻断作用4 波生坦 非选择性内皮素受体阻断药 降压作用较强 一 有效治疗与终身治疗有效治疗 大幅度减少并发症的发生率和死亡率治疗的目标血压 140 90mmHg以下 理想控制138 83mmHg二 保护靶器官1高血压的靶器官损伤包括心肌肥厚 肾小球硬化和小动脉重构2肼屈嗪虽能降压但无保护靶器官作用3ACE抑制药和长效钙拮抗药以及AT1受体阻断药保护靶器官 第四节高血压药物治疗的新概念 三 平稳降压1 血压不稳定可以导致器官损伤2 短效的降压药常使血压波动增大 24h长效抑制剂比较好 四 个体化用药药物代谢酶存在多态性 使药物作用靶点也存在多态性 第四节高血压药物治疗的新概念 五 合理用药高血压伴心力衰竭者 利尿药 卡托普利 硝苯地平等高血压伴肾功能不全者 ACEI 卡托普利 钙拮抗剂 硝苯地平 高血压伴窦性心动过速 R阻断药如普萘洛尔高血压伴消化性溃疡者 可乐定 不用利血平高血压伴支气管哮喘 不用 R阻断药 1 简