肺癌精准治疗诊疗策略与实践

肺癌精准治疗诊疗策略及实践 精准医学时代的到来 2015年1月30日 美国奥巴马总统在国情咨文中正式宣布将 精准医学计划 项目列为国策2015年2月26日 美国学者Collins和Varmus在NewEnglandJournalofMedicine杂志发表题为 精准医学新计划 的文章 精准医学 项目的 短期目标是为癌症治疗找到更多更好的治疗手段长期目标则是为实现多种疾病的个性化治疗提供有价值的信息精准医学的定义 应用现代遗传技术 分子影像技术 生物信息技术 结合患者生活环境和临床数据 实现精准的疾病分类及诊断 制定具有个性化的疾病预防和治疗方案 詹启敏 中华神经创伤外科电子杂志2015 1 5 1 3 肺癌精准医学从IPASS研究开始 ReckM etal ExpertRev AnticancerTher2010 10 6 955 965 十项随机III期临床研究验证了TKI的卓越疗效 ZhouC YaoLD JThoracOncol2016 11 2 174 186 WuYL etal AnnOncol2015 26 1883 1889 ShiYK etal 2016ASCOAbstract9041 随着靶点选择的精确 TKI带来的生存获益越来越显著 1 SchillerJH etal NEnglJMed2002 346 2 92 98 2 ScagliottiGV etal JClinOncol2008 26 21 3543 3551 3 FukuokaM etal JClinOncol2011 29 2866 2874 4 InoueA etal AnnOncol2013 24 54 59 5 ZhouC YaoLD JThoracOncol2016 11 2 174 186 对于EGFR突变阳性患者 TKI的生存贡献要高于传统化疗 ZhouC etal AnnOncol2015 26 1877 1883 从化疗到TKI治疗 患者生活质量的改善有目共睹 精准医学时代的肺癌诊疗策略究竟如何 精准医学时代肺癌治疗的策略 所有患者 常规检测突变患者 靶向先行复治患者 不能错失 策略一 所有患者 常规检测 明确靶点是肺癌精准医学的基础 AnSJ etal PLoSOne 2012 7 6 e40109 SerizawaM etal Cancer2014 120 10 1471 1481 驱动基因检测带来的临床获益 结论 伴有已确定驱动突变的患者中 接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究 KrisMG etal JAMA2014 311 19 1998 2006 为了明确驱动基因以指导临床多部指南均强调治疗前的基因检测 NCCNGuidelines Non SmallCellLungCancerVersion4 2016 ReckM etal AnnOncol2014 25 Suppl3 iii27 iii39 中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组 中华病理学杂志2016 45 4 217 220 中国EGFR突变检测现状 YatabeY etal JThoracOncol2015 10 3 438 445 EGFR基因突变检测目前存在的问题 ChouaidC etal LungCancer2014 86 2 170 173 DouillardJY etal BrJCancer2014 110 1 55 62 ctDNA血液检测可作为组织检测的有效补充 SantarpiaM etal BiomarkMed2016 10 4 417 430 非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识 制订专家组 中华医学杂志2015 95 46 3721 3726 IFUM研究 血液检测阳性可以指导TKI用药 IFUM 吉非替尼后续评估 研究中 血液与配对组织不同EGFR突变状态患者ORR的一致 19外显子缺失患者PFS也一致 10 3月vs9 6月 DouillardJY etal JThoracOncol2014 9 1345 1353 ctDNA检测EGFR突变阳性可用于指导EGFR TKI治疗 小结 一 所有中国NSCLC患者均应在治疗前进行EGFR突变筛查 明确突变状态后再进行临床治疗在无法取得组织标本时 血液检测可作为可靠的补充 策略二 突变患者 靶向先行 从PFS和缓解率看 十项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位 ZhouC YaoLD JThoracOncol2016 11 2 174 186 WuYL etal AnnOncol2015 26 1883 1889 ShiYK etal 2016ASCOAbstract9041 对于EGFR突变阳性患者 TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 13 6个月 TakanoT etal JClinOncol2008 26 5589 5595 TKI可显著延长EGFR突变阳性NSCLC患者总生存 首先应保证不错失最有效的治疗手段 GridelliC etal LungCancer2011 71 249 257 TKI一线使用与二线使用没有差异吗 RosellR etal NEnglJMed2009 361 10 958 967 NEJ002研究显示对于EGFR基因敏感突变患者 一线与二线治疗的缓解率 MaemondoM etal NEnglJMed2010 362 2380 2388 四大临床研究证实克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的疗效一线优于二线 1 CamidgeDR etal LancetOncol2012 13 1011 1019 2 FramptonJE Drugs2013 73 18 2031 2051 3 ShawAT etal NEnglJMed2013 368 2385 2394 4 SolomonBJ etal NEnglJMed2014 371 2167 2177 LUX Lung3 LUX Lung6研究设计 YangJC etal LancetOncol2015 16 2 141 151 LUX Lung3 6合并分析显示 TKI治疗组总生存显著优于化疗组 YangJC etal LancetOncol2015 16 2 141 151 分析原因可能是由于LUX Lung3 6后续治疗更为均衡 包括研究性药物 单克隆抗体 不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等YangJC etal 2014ASCOAbstract8004 进一步分析显示 19DEL组与21L585R组存在OS差异 YangJC etal LancetOncol2015 16 2 141 151 荟萃分析 Del19与L858R患者PFS与OS风险分析 KuanFC etal BrJCancer2015 113 10 1519 1528 NCCNGuidelines Non SmallCellLungCancerVersion4 2016 对于明确的突变阳性患者 包括19DEL及L858R 均推荐EGFR TKI作为一线治疗 小结 二 对于明确的EGFR基因突变阳性患者 TKI疗效显著优于传统化疗按照最佳治疗优先原则 突变患者一线应给予TKI治疗不同突变位点TKI治疗可能存在差异 就现阶段证据而言 无论19Del突变还是21L858R突变均推荐EGFR TKI作为一线治疗 策略三 复治患者 不能错失 现阶段中国检测率的提升是重中之重 YatabeY etal JThoracOncol2015 10 3 438 445 Appendix 中国EGFR基因突变检测率的提高迫在眉睫 PIONEER研究显示中国腺癌患者EGFR基因突变率超过50 ShiY etal JThoracOncol2014 9 2 154 162 INTEREST研究 EGFR基因突变患者吉非替尼较化疗显著延长无进展生存期 DouillardJY etal JClinOncol2010 28 744 752 荟萃分析显示 亚裔复治突变患者中吉非替尼较二线化疗显著降低72 的疾病进展风险 10项研究随机对照研究 3825例患者 其中三项研究提供了EGFR突变阳性患者的PFS数据 共150例 LiN etal PLoSOne2014 9 7 e102777 EGFR突变阴性和未明患者 一线不推荐TKI治疗EGFR突变未知腺癌患者 一定不可错失二线TKI治疗机会 NCCNGuidelines Non SmallCellLungCa