第3章解热镇痛药和非甾体抗炎药

第3章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 解热镇痛药 AntipyreticAnalgesics 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢 脑垂体后叶 脑垂体前叶 脑弓 前下丘脑 后下丘脑 药物 降低发热体温至正常 对正常体温无影响 炎症发烧体温升高 体温调节中枢 起维持体温平衡作用 解热镇痛药作用机制 解热镇痛药可抑制前列腺素在下丘脑的生物合成 这类药物多数在体外均有抑制前列腺素还氧酶作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 近年来研究表明前列腺素 PG 为一种导致发热物质 虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用 但中枢前列腺素的合成与释放不是引起机体发热的唯一原因 近年来研究表明 发热作用可能有外周作用的参与 即细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后释放出来 解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活 或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原 解热镇痛药的作用部位 解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同 作用部位主要在外周抑制环氧酶 不能代替吗啡类镇痛药使用 对牙痛 头痛 神经痛 肌肉痛 关节痛等慢性钝痛作用良好 对创伤性剧痛和内脏痛无效 不易产生耐受性及成瘾性 解热镇痛药与镇痛药比较 作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体止痛效果慢性钝痛任何剧痛成瘾性无成瘾性有成瘾性 解热镇痛药 镇痛药 解热镇痛药分类 水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 安乃近 这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早 临床应用较悠久 阿司匹林 对乙酰氨基酚 副作用低应用较广 按化学结构分类 毒副作用大应用不如水杨酸广泛 阿司匹林 化学命名 2 乙酰氧基苯甲酸 2 Acetoxybenzoicacid 乙酰水杨酸 Aspirin 典型药 1 2 化学合成 水杨酸 醋酐 乙酰化 阿司匹林 催化 过敏性杂质 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0 003 W W 时 则无影响 醋酐 阿司匹林 乙酰水杨酸酐 脱水缩合 水杨酸的氧化 水杨酸 水杨酸 醌型有色物质 继续氧化 碱 光线 升温及微量铜 铁等离子均可促进氧化反应进行 醌氢醌结构 脱水 空气 空气 醌型有色物质 缩合 代谢途径 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物 从肾脏排出体外 水杨酸羟化物 体内代谢 去酰化 甘氨酸 氧化 葡萄糖醛酸 临床作用 百年来临床应用证明为有效解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风 感冒 头痛 神经痛 关节痛 急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 老药新用途 现用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究表明对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展 为不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用 花生四烯酸 阿司匹林 环氧酶 过氧化物酶 PGI2合成酶 血栓素A2合酶 血栓素A2 其它的前列腺素 环内过氧化物 PGI2 环内过氧化物 抑制 构效关系 SalicylicAcid阴离子是活性的必要结构 如果酸性降低 虽保持其镇痛作用 但抗炎活性减少 置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性 羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失 典型药 对乙酰氨基酚 Paracetamol 扑热息痛 化学命名 N 4 羟基苯基 乙酰胺 N 4 Hydroxyphenyl acetamide 4 3 2酰化苯胺类 化学合成 对硝基苯酚 对氨基酚 还原 醋酸酰化 对乙酰氨基酚 路线 路线 在90 以上的乙酸中 用5 钯 炭催化氢化对硝基酚 可由对硝基酚一步反应制得成品 90 乙酸 5 钯 炭 对硝基酚 对乙酰氨基酚 催化氢化 酰化 代谢途径 羟化 氧化 水解脱羧 氧化 磺化 络合 氧化 代谢 代谢 儿童 成人 N羟基衍生物 小部分由P450氧化酶 代谢与不良反应 转化成 结合 产生肝肾毒性主要原因 谷胱甘肽 活性 结合 结合 无活性 共价加成物 含巯基化合物对对乙酰氨基酚产生毒性有解救作用 N羟基衍生物 与阿司匹林比较 解热镇痛作用与阿司匹林相当 无抗炎作用 除苯胺类药外其它药均具有抗炎作用 对阿司匹林有过敏患者对对乙酰氨基酚有很好耐受性 阿司匹林 对乙酰氨基酚 3 3吡唑酮类 安替比林氨替比林安乃近异丙安替比林 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中 意外获得了有效的解热镇痛药安替比林 Antipyrine Antipyrine在1884年应用于临床 以3 吡唑酮的结构出发进行结构改造 主要是环4位上取代基的改变 找到了一些强效的解热镇痛药 仿照吗啡结构中的甲氨基 在Antipyrine分子中引入二甲氨基 得到了氨基比林 Aminopyrine 3 3吡唑酮类 Aminopyrine的解热 镇痛作用持久 且对胃无刺激性 曾广泛用于临床 但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 后退出了临床 我国已于1982年予以淘汰 为了增加Aminopyrine的水溶性 在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠 得到了安乃近 MetamizoleSodium Analgin 又名罗瓦尔精 Novalgin 该品的解热 镇痛作用迅速而强大 且可制成注射液应用 但可引起粒细胞缺乏症 故MetamizoleSodium不作首选药 仅在病情危重 其他药物无效时 用于紧急退热 为了增强这类药物的解热镇痛作用 降低毒性 合成了许多3 吡唑酮类化合物 其中异丙安替比林 Isopropylantipyrine 的镇痛效果好 毒性较低 主要用作解热镇痛复方的组分 非甾体抗炎药 炎症 是机体对感染的一种防御机制 主要表现为 红肿 疼痛等 抗炎药物的临床作用 治疗胶原组织疾病 如风湿 类风湿性关节炎 风湿热 骨关节炎 红斑狼疮和强直性脊椎炎等 仅能缓解症状 对病原菌所致的炎症无效 除苯胺类外 解热镇痛药多具有抗炎作用 长期和大量使用有胃肠道反应 对凝血造血系统有不良反应 抗炎药物的分类 吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其它类 羟布宗 吲哚美辛 甲芬那酸 布洛芬 苯乙酸类 1 2苯并噻嗪类等 3 4 2芳基丙酸类 3 4 1芳基乙酸类 1 吲哚乙酸衍生物 5 羟色胺 色氨酸 吲哚美辛是5 羟色胺的衍生物 在20世纪50年代 研究者考虑到5 羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高 希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物 在20世纪50年代 考虑到5 羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质 5 羟色胺的生物来源与色氨酸有关 而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高 研究者希望在5 羟色胺 即吲哚衍生物中寻找抗炎药物 后利用炎症的动物模型 筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物 从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍 比保泰松强2 5倍 这引起了人们极大的兴趣 接着合成了大量的吲哚美辛衍生物 后来的研究发现 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5 HT 而是和其他大多数抗炎药物一样 作用于环氧合酶 抑制前列腺素的合成 吲哚美辛 典型药 Indomethacin 化学命名 1 4 氯苯甲酰基 5 甲氧基 2 甲基 1H 吲哚 3 乙酸 消炎痛 吲哚美辛的合成 吲哚美辛 对甲氧基苯胺 重氮化还原 对甲氧基苯肼 乙醛缩合 对氯苯甲酰氯 酰化 乙酰丙酸 环合 水解 对氯苯甲酰对甲氧基苯肼 缩对甲氧基苯肼 吲哚美辛吸收与代谢 口服吸收迅速 2 3小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合 97 吲哚美辛为酸性物质代谢失活 大约50 为去甲基衍生物 10 与葡萄糖醛酸结合 吲哚美辛 吲哚美辛的结构与活性关系 3 位的乙酸基是抗炎活性的必需基团 其酸性强度与抗炎活性成正比 若将羧基改为其他基团 则抗炎活性消失 2 位甲基取代比芳基取代的活性强 因为甲基的立体作用使N 芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象 加强了和受体的结合 5 位的甲氧基可以用烷氧基 二甲胺基 乙酰基 氟等基团取代 取代后得到的化合物比未取代的化合物及5 氯取代的化合物活性强 1 位N 酰基化比N 烷基化的抗炎活性强 N 芳酰化的活性较好 N 芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为 Cl F CH3S CH3SO SH CF3 利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链 得到吲哚拉辛 仍有抗炎活性 吲哚美辛临床作用 强力镇痛消炎药 约为保泰松的25倍 解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 镇痛作用为阿司匹林的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重 不是对抗 羟色胺而是抑制前列腺素的生物合成 作用机理 布洛芬 Ibuprofen 异丁苯丙酸 典型药 化学命名 甲基 4 2 甲基丙基 苯乙酸 Methyl 4 2 methylpropyl benzeneaceticacid 芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系 对位也可以取代芳基 杂环 脂环等 非共平面 间位F或Cl等疏水性基团 活性增强 抗炎作用增加 S构型 引入甲基消炎作用增强 毒性降低 具光学活性 临床用消旋体 引入乙基得布替布芬抗炎作用与布洛芬相似 致溃疡作用较轻 布洛芬的化学合成 2 4 异丁苯基 丙醛 3 4 异丁基苯 2 3 环氧丁酸乙酯 布洛芬 甲苯 丙烯 异丁基苯 乙酰氯 4 异丁基苯乙酮 Darzens反应 氯乙酸乙酯 3 2 4 1 4 氧化 催化 催化 失去一个H 水解 脱羧 重排 布洛芬的临床应用 临床常用镇痛消炎药 适用于治疗风湿性及类风湿关节炎 骨关节炎 咽喉炎及支气管炎等 3 51 2 苯并噻嗪类 1 2 苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类 Oxicams 是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物 该类药物是20世纪70年代 Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药 筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药 本类药物虽无羧基 但亦有酸性 pKa在4 6之间 该类药物的副反应的发生率较高 但意外的是 一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小 后来发现 该类药物对COX 2的抑制作用比COX 1的作用强 有一定的选择性 吡罗昔康 舒多昔康 美洛昔康 1 2 苯并噻嗪类 代表药物有吡罗昔康 Piroxicam 舒多昔康 Sudoxicam 美洛昔康 Meloxicam 噻吩昔康 Tenoxicam 和伊索昔康 Isoxicam 均为抗炎镇痛效果强 毒性小的长效药物 美洛昔康对环氧合酶 2 COX 2 的选择性较高 因而致溃疡的副作用小 安吡昔康 Ampiroxicam 是吡罗昔康的前体药物 口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用 其副作用比原药低 这类药物的半衰期都比较长 吡罗昔康可达36 45h 噻吩昔康伊索昔康安吡昔康 吡罗昔康 piroxicam 结构与命名 又名炎痛喜康 是长效抗风湿药 2 甲基 4 羟基 N 2 吡啶基 2H 1 2 苯并噻嗪 3 甲酰胺 1 1 二氧化物 4 hydroxy 2 methyl N 2 pyridinyl 2H 1 2 benzothiazine 3 carboxamide 1 1 dioxide 3 51 2 苯并噻嗪类 结构与性质 烯醇 弱酸性 吡啶环 弱碱性 吡罗昔康 酸碱两性 理化性质 1 酸性 2 piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应 显玫瑰红色 临床应用及特点 是1 2 苯并噻嗪类药物中第一个在临床上使用的长效抗风湿药 具有疗效显著 作用持久 耐受性好 不良反应少等特点 术语解释 1 前列腺素 prostaglandin PG 一类具有五元脂环带二个侧链 上链7个碳原子 下链为8个碳原子 的20碳的酸 是内源性的活性物质 具有多种生理功能 2 解热镇痛药 antipyreticanalgesics 临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物 其中除苯胺类外 大都也具有抗炎作用 其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成 故也属于非甾类抗炎药 3 非甾类抗炎药 nonsteroidalanti inflammatorydrug NSAID 抑制环氧合酶的活性 减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物 这些药物都具有解热 镇痛和抗炎的作用 其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同 广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药 抗痛风药 4 COX 2抑制剂 COX 2inhibitors 环氧酶存在两种异构体 基础性的COX 1和诱导性的COX 2 COX 1和COX 2是一种结合在细胞膜上血红糖蛋白 它们都将花生四烯酸氧化成PGG2