B型钠尿肽的临床意义.ppt

B型尿钠肽 B typeNatriureticpeptide BNP 钠利尿肽家族的发现 1981年deBold等给大鼠注射正常心房肌匀浆可引起利钠利尿的研究工作导致了心房利钠肽 AtrilNatriureticpeptide简写ANP 的发现 此后 相继发现了结构和生物学特性相似的其他肽类 按英文字母次序命名为BNP CNP和DNP 统称为钠利尿肽家族 BNP的发现 脑钠素 BrainNatriureticpeptide简写BNP 最早由日本学者Matruo在1988年从猪脑中首先分离出 故命名脑钠素 后来发现人脑 脊髓和心肺组织均可分泌BNP 但左心室是主要分泌场所 是利尿利钠系统的一种内源性血管活性肽 故又称为B型利钠肽 在BNP刚发现的2年内就有实验证明HF时血浆BNP浓度升高 重度HF时BNP升高更明显 其是由于HF时心肌扩张而快速合成BNP释放入血 B型脑钠肽 B typenatriureticpeptide BNP 心室肌细胞分泌32个氨基酸组成的多肽心室容量 压力负荷增加室壁张力的改变BNP分泌升高与许多疾病 心血管 非心血管 相关钠尿肽受体 A B型参与其生物活性作用C型参与其体内清除 BNP和NT proBNP Prepro BNP 134aa Pro BNP 108aa 信号肽 26aa BNP77 108 NT proBNP1 76 无活性 有活性 32aa 心肌细胞 血浆 裂解 77 108 BNP NT proBNP NT proBNP无生理活性血液半衰期较长 120min 血浆和血清稳定性好清除 肾脏肾病病人水平相对高BNP的1 10倍 BNP有生理作用血液半衰期短 22min 血浆和血清稳定性差清除 C受体 少数肾脏及中性内切酶受肾功能影响小 BNP的生理作用 抑制肾素 血管紧张素 醛固酮的分泌 提高肾小球滤过率 利钠 利尿舒张血管平滑肌 扩张动静脉降低血压 心脏前负荷抑制心肌纤维化 血管平滑肌增生 抗冠脉痉挛阻断交感神经系统 抑制肾上腺皮质激素的释放抑制纤溶酶原激活物抑制物 PAI 抗血栓形成 心血管系统 保护作用 影响BNP的因素 生理因素 性别 女性突出年龄 随年龄增长而增长种族 美国黑人相对于白人有更大的差异性肥胖 BMI 肥胖患者BNP水平低活动 BNP浓度上升药物因素 受体阻滞剂 利尿剂 ACEI等 影响BNP的因素 病理因素 心血管疾病 心力衰竭心肌缺血 心绞痛 ACS 高血压 左室肥厚房颤心脏瓣膜病心脏淀粉样变性限制性心肌病肥厚性心肌病 哮喘 慢性阻塞性肺疾病 肺动脉高压 OSAS肺栓塞肾功能不全感染 败血症贫血蛛网膜下腔出血肝硬化 非心血管疾病 一 BNP和心力衰竭 可用于 帮助心力衰竭的诊断 鉴别呼吸困难2001年FDA批准 特异性99 敏感性92 BNP 100pg ml时 诊断心衰的阴性预测值97 7 评估疾病的严重程度指导治疗 评估疗效用于危险分层 判断预后 EuropeanHeartJounal 2008 29 2388 2442ESCGuidelinesofacuteandchronicHF2008 Clinicalexamination ECG ChestX rayEchocardiography Natriureticpeptides BNP 100pg mLNT proBNP 400pg mL BNP 400pg mLNT proBNP 2000pg mL BNP100 400pg mLNT proBNP400 2000pg mL chronicHFunlikely Uncertaindiagnosis ChronicHFlikely 诊断 All 55 64 65 74 75 Age Allnon CHF Non CHFMale Non CHFFemale BNPLevelsinNon CHFPatients BNP pg mL 0 50 100 n 478 ADHF中的BNP水平分布 pg mL 在初期评估中 77 467例患者中有48 629例 63 作了BNP评估 在ADHERE项目中仅3 3 的患者初始BNP水平 100pg mL Fonarowetal JACC2007inpress BNPlevelsandNYHAclassofHF NYHAClassBNPlevel pg ml I244 286II389 374III640 447IV817 435 BNP 评估心衰严重程度 WieczorekSJ etal J AmHeartJ 2OO2 144 5 834 839 因为BNP水平与心脏舒张末期压力和左室张力的增高程度有良好的相关性 而舒张末期压力与呼吸困难有良好的相关性 所以就不奇怪BNP与NYHA分级有良好的相关性 根据出院前BNP水平作出的Kaplan Meier曲线显示累积死亡率和再入院率 BNP 250pg mlafter normal treatment BNP 250pg ml BNP 250pg mlafter intensive treatment Tarone Ware stest 0 001 17 BNP在急性充血性心力衰竭住院治疗和结果评价 0 500 1000 1500 2000 2500 admissionfollow up pg mL n 22Endpoints 13deaths9re admissions 30d n 50NoEndpoints BNP 233pg mL BNP 215pg mL Cheng Maisel JACC2001 37 386 91 0 2 4 6 8 10 BNP 80pg mL n 1251 BNP 80pg mL n 1274 PercentofPatients Death 30days P 0 005foreachcomparison Braunwald NEnglJMed 2001 Vol345 No 14 BNPtoRiskStratifyPatientswithAcuteCoronarySyndromes 10months CHF MI Death CHF MI 0 4 8 12 16 Q1 Q2 Q3 Q4 STElevationNon STElevationUnstableAnginaMyocardialInfarctionMyocardialInfarction n 8255651133 10 monthMortality P 0 001 2525patientswithACSinTIMI 16 orofibanvsplacebo BNPlevelataverage40hours Braunwald NEnglJMed 2001 345 14 BNPLevel pg mL 5 4444 8182 138139 1456 BNPtoRiskStratifyPatientswithAcuteCoronarySyndromes 24小时治疗期间BNP和PAW 水平的变化 Msaisel A etal JCardiacFailure Vol 7 No 1 2001 Pulmonaryarterywedge BNP 舒张性心力衰竭 本身不能鉴别收缩性及舒张性心力衰竭需结合心超 排除收缩性心力衰竭BNP 62ng L时 敏感性85 特异性83 准确性84 LubienE etal Circulation 2002 105 595 601 1 Cheng等发现患者出院前BNP 950pg mL其出院后30天的死亡率和再住院率很高 阴性预测值高达90 2 Logeart等发现BNP与出院后6个月的死亡率及再住院率相关BNP700pg mL 93 ChengV etal JAmCollCardiol2002 37 386 91 LogeartD etal JAmCollCardiol2004 43 635 41 BNP 判断预后 短期 BNP 指导治疗 评估预后 STARS BNP研究 2007 法国 目的 观察BNP指导下的治疗能否改善预后方法 入选220例NYHAII III级的CHF患者 基于指南治疗以BNP 100pg ml为目标分为BNP指导组及症状指导组终点 CHF相关的再住院率及死亡率结果 平均随访15个月 BNP指导组的终点事件明显少于症状指导组 24 vs 52 P 0 001 结论 BNP能指导CHF治疗 改善预后 PatrickJourdain etal JAmCollCardiol 2007 49 1733 1739 BNP和心力衰竭的治疗 作用 扩张动 静脉 冠脉 降低心脏前后负荷 增加心输出量增加肾小球滤过率和滤过分数 抑制RAAS系统 促进利钠利尿不影响心肌收缩力 不激活交感神经系统 不增加心率 不引起心律失常 2001年8月美国FDA批准基因重组人BNP Neseritide 奈西立肽 新活素 上市 治疗急性失代偿性充血性心力衰竭 新活素TM的处方资料 通用名基因重组人脑钠肽 rhBNP 商品名新活素TM结构及分子式 脑钠肽是人体分泌的一种内源性利钠肽 它是在各种病理因素诱导下发生心功能受损时 人体产生的一种代偿性心脏保护因子 新活素TM与内源性人脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和立体结构 药代动力学 起效时间2 15min最大药效时间30minT1 218min代谢 排泄途径C型受体分解失活 血管内皮细胞 中性肽链内切酶肾脏过滤清除 2 适应症 急 慢性失代偿性心力衰竭急性冠脉综合征 ACS 心脏导管手术心胸外科手术血浆脑利钠肽浓度升高的其他疾病 不良反应 奈西利肽不良反应有 剂量相关性低血压 室性心动过速速 心绞痛 胸痛 心搏徐缓 头痛 腹痛 背痛 失眠 头晕 焦虑 恶心 呕吐 对本品制剂中各种成分过敏的病人禁用 不应用于心源性休克病人或收缩压低于90mmHg病人的初始治疗 尽量避免用于可能或怀疑有心脏低充盈压者 BNP和心力衰竭的治疗 VMAC研究 BNP 硝酸甘油 安慰剂 随机双盲 结果BNP较硝酸甘油显著降低肺毛细血管楔压7天或6个月的病死率 再住院率差异无显著性VMACInvestigators JAMA 2002 287 1531 1540 Silver等人研究 BNP 多巴酚丁胺 随机双盲 结果BNP组治疗时间短 再住院率低 6个月时的病死率亦低 提示BNP较多巴酚丁胺有效 SilverM etal JAMCoilCardiol 2002 39 798 803 HemodynamicEffectsofNesiritidevsPlacebovsIVNTG PublicationCommitteefortheVMACInvestigators JAMA 2002 287 1531 During3 hrplaceboperiodPlacebon 62IVNTGn 60Nesiritiden 124After3 hrperiodIVNTGn 92Nesiritiden 154 P 0 05vsplacebo P 0 05vsIVNTG PCWP Placebo PCWP IVNTG PCWP Nesiritide EndofPlacebo ControlledPeriod TimeonStudyDrug hr 0 0 25 0 5 1 2 3 6 9 12 24 36 48 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ChangeFromBaselineinPCWP mmHg VMAC DyspneaImprovement AddedtostandardcarePublicationCommitteefortheVMACInvestigators JAMA 2002 287 1531 Dyspneaat3hr ProportionofSubjects Nitroglycerin n 143 Nesiritide n 204 Placebo n 142 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 P 0 191 P 0 034 Markedlybetter Moderatelybetter Minimallybetter Nochange Minimally markedlyworse 二 BNP和急性心肌梗死 1 双峰 第1峰 心梗后第 16 4 0 7 hBNP 319 58 pg ml第2峰 心梗后第5天BNP 277 66 pg ml 2 单峰 心梗后第 16 4 0 7 h BNP变化形式 形成机制 心肌缺血早期心室功能不全 大面积心室重构急性心梗后心功能不全 二 BNP和急性心肌梗死 反映心肌缺血程度 左室功能受损程度 正相关 预测AMI后左室重构情况 正相关 评估早期再灌注疗效 再灌注治疗 BNP低 用于AMI的危险分层 预测AMI预后 BNP 预测ACS远期预后 美国Morrow等人研究ACS患者随访BNP的预测价值1999 2003年 大规模多中心前瞻性研究 4497例 主要终点 2年内全因死亡或新发充血性心力衰竭结果 1 死亡230例 新发CHF163例 2 BNP升高 80ng L 与死亡或新发CHF相关 3 4个月时新发BNP升高 死亡和新发CHF风险升高 4 进入试验时BNP水平升高而4个月时BNP低于80ng L 仅有中度风险升高的趋势 MorrowD A etal JAMA 2005Dec14 294 22 2866 71 BNP和短暂性心肌缺血 稳定性心绞痛 心肌缺血 BNP升高 短暂的左室功能不全心室壁压力增高 不稳定心绞痛 急性期炎症反应有关 具有较高的基础BNP水平的冠心病病人易出现发作性心肌缺血短暂性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上能反映心肌缺血的严重性 以往研究发现 BNP和短暂性心肌缺血 BNP和其他心血管疾病 1 高血压 左室肥厚高血压患者BNP升高BNP升高与心肌肥厚程度 相对室壁厚度指数相关 与高血压程度无关 2 心脏瓣膜病BNP与二狭 主狭与静息射血分数 峰值压力 瓣口面积及瓣膜流速呈负相关与瓣膜阻力及室壁运动指数呈正相关预测生存率 BNP和其他心血管疾病 3 房颤房颤与BNP升高有直接关系孤立性房颤患者BNP水平比窦性节律者高BNP水平反映房颤患者左室功能失调及左房增大程度BNP预示老年非瓣膜病房颤患者血栓栓塞的危险性 4 肥厚性心肌病无明确心衰的肥厚性心肌病患者 血浆BNP水平就有所升高 其升高与初始的心室重构有关 BNP和其他心血管疾病 5 限制性心肌病 RCM 缩窄性心包炎 CP 有相似临床表现的RCM患者比CP患者的BNP水平高 825 8 172 2pg mlvs128 52 7pg ml p 0 001 LeyaFS etal JAmCollCardiol 2005 45 11 1900 2 BNP和其他心血管疾病 7 心脏淀粉样变性BNP升高 心脏舒张功能障碍淀粉沉积引起心肌坏死BNP是心脏淀粉样变性预后的预测因子 约60 的糖尿病患者有糖尿病心肌病 早期多为无临床表现的心室舒张功能不全BNP在单纯舒张功能不全早期已升高 并随病变加重而升高 早期诊断的敏感指标 6 糖尿病心肌病 BNP和肺部疾病 BNP 200pg mL 诊断ARDS的特异性为91 BNP 1200pg mL BNP诊断急性肺水肿的特异性为92 COPD 肺心病 BNP升高机制 1 肺动脉高压引起右心室负荷增加 2 缺氧 3 血浆内皮素水平增高BNP水平与右心压力 肺动脉压力呈正相关 肺栓塞 预测急性肺栓塞发生右心衰有一定价值反映慢性