33抗菌药物概论

抗菌药物概论Introductiontoantibacterialdrugs 化疗概念的提出者保罗 恩利希 德国 1911 化学治疗 chemotherapy 应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称化学治疗简称化疗病原体包括细菌和其他微生物 寄生虫及癌细胞化疗药物 化疗过程中所用药物 抗微生物药 抗菌药 抗真菌药 抗寄生虫药抗肿瘤药 化疗药物 包括 抗病毒药 机体 抗菌药物及病原体的相互作用关系 抗菌药物概论 1 抗菌药物发展简史2 基本概念 3 抗菌药物作用机制 4 细菌的耐药性 5 抗菌药物的合理使用 1928年弗莱明第一次看到的生长有青霉菌的培养皿 发展简史 发展简史 一 抗菌药物的基本概念 抗菌药能抑制或杀灭细菌 用于预防和治疗细菌性感染的药物 抗生素 antibiotics 是微生物的代谢产物 分子量较低 低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物 有天然和人工半合成二类 抗菌谱 antibacterialspectrum 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围 窄谱抗菌药 指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 抗菌范围小 如异烟肼广谱抗菌药 不仅对细菌有作用 而且对衣原体 支原体 立克次体 螺旋体等也有抑制作用 抗菌范围广 如四环素 氯霉素 抗菌活性 antibacterialactivity 药物抑制或杀灭细菌的能力 抑菌药 bacteriostatic 仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物 杀菌药 bactericide 不仅抑制细菌的生长 并能将其杀灭的药物 最低杀菌浓度 minimalactericidalconcentration MBC 药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度 最低抑菌浓度 minimalinhibitoryconcentration MIC 药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度 化疗指数 chemotherapeuticindex 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数 一般可用动物实验的LD50 ED50或LD5 ED95的比值表示 化疗指数越大 表明疗效越高 毒性越低 用药越安全 但化疗指数越大并非绝对安全 抗菌后效应 postantibioticeffect PAE 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后 再去除培养基中的抗菌药 去除抗菌药后的一定时间范围内 细菌繁殖不能恢复正常 首次接触效应 firstexposeeffect 抗菌药物在首次接触细菌时有强大的抗菌效应 再次接触或连续接触 并不明显的增强或再次出现这种明显的效应 需要间隔相当时间以后 才会再起作用 抗菌药作用机制 二 抗菌药物的作用机制 1 抑制细菌细胞壁合成2 影响胞浆膜通透性3 抑制蛋白质合成4 影响叶酸及核酸代谢 抑制细胞壁的合成 影响胞浆膜的通透性 抑制DNA合成 抑制蛋白质合成 抑制RNA合成 影响叶酸代谢 与药物作用有关的细菌结构 1 抑制细胞壁粘肽的合成 胞浆内胞浆膜细胞膜外 N 乙酰胞壁酸前体 N 乙酰胞壁酸 消旋酶合成酶 N 乙酰胞壁酸五肽 N 乙酰葡萄糖胺甘氨酸 直链十肽二糖复合物 转肽酶 粘肽 磷霉素 环丝氨酸 万古霉素 杆菌肽 内酰胺类 抑制细胞壁粘肽的合成 胞浆内 形成肽聚糖的前体 磷霉素 阻止N 乙酰胞壁酸的形成环丝氨酸 与D 丙氨酸结构相似 竞争性地抑制消旋酶和合成酶 抑制肽聚糖前体的合成 抑制细胞壁粘肽的合成 胞浆膜上 N 乙酰胞壁酸五肽 N 乙酰葡萄糖胺 双糖五肽 5个甘氨酸组成的五肽 双糖十肽聚合物 杆菌肽 抑制双糖十肽的形成和向胞浆膜外的转运 发挥抗菌作用 万古霉素 通过与N 乙酰胞壁酸五肽的最后二肽 D 丙氨酰 D 丙氨酸 的尾部结合 阻断新单位的添加 抑制线性多肽的形成 抑制细胞壁粘肽的合成 胞浆膜外 通过转肽反应 完成交叉联结 由转肽酶催化完成 内酰胺类抗生素 构型与D 丙氨酰 D 丙氨酸相似 抑制转肽酶活性 抑制肽聚糖合成 导致细菌细胞壁合成障碍而死亡 五肽交联桥五个甘氨酸 聚糖骨架G N 乙酰葡萄胺M N 乙酰胞壁酸 形态与结构 四肽侧链L 丙 D 谷 L 赖 D 丙 主要成分肽聚糖 G 菌肽聚糖结构 细胞壁 聚糖骨架 同G 菌 四肽侧链 L 丙 D 谷DAP D 丙 G 菌肽聚糖结构 2 增加胞质膜的通透性多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性如多粘菌素多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性如制霉菌素 多粘菌素 磷脂 G 外膜破坏 多烯类抗生素 制霉菌素 两性霉素B 麦角固醇 真菌胞质膜通透性增加 唑类 伊曲康唑 抑制麦角固醇合成 改变膜流动性和酶功能 Drugsthatdisruptcellmembranefunction 3 抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸 PABA 抑制DNA RNA的合成如 喹诺酮类 DNA回旋酶RFP 依赖DNA的RNA多聚酶 磺胺 甲氧苄啶 4 抑制蛋白的合成氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 抑制细菌蛋白质合成 三 细菌的耐药性 耐药性 resistance 也称抗药性 是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象 耐药性的分类 固有耐药性 是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性 如肠道杆菌对青霉素的耐药 获得耐药性 大多由质粒介导 但亦可由染色体介导的耐药性 如金葡菌对青霉素的耐药 注意 与耐受性相区别 耐药基因的转移方式 细菌耐药性产生机制1 产生灭活酶 水解酶 如 内酰胺酶青霉素型 水解青霉素类头孢菌素型 水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶 钝化酶 如乙酰化酶 磷酸化酶 核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活 2 改变靶位结构 1 改变靶蛋白结构如 RFP耐药菌RNA多聚酶的 亚基结构改变造成的耐药 2 增加靶蛋白数量如 金葡菌对甲氧西林的耐药 3 生成耐药靶蛋白如 金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A 与 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 3 降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内如 细菌对 内酰胺类 四环素的耐药4 改变代谢途径如 耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸5 主动流出作用喹诺酮类大环内酯类等 泵出菌体外 外排蛋白系统 细菌细胞膜上 抗菌药物不合理使用的危害 增加毒副反应 目前国内每年有20万人死于药品不良反应 其中有40 与抗生素相关 中国6000万残疾人中1 3属于听力残疾 其中3800万 4800万人的致聋原因与使用抗生素有关 湖北2002年统计显示 3349例药品不良反应中 六成为抗生素所引起 抗菌药物不合理使用的危害 细菌耐药性增强 喹诺酮类对大肠杆菌的耐药率已经达40 70 肺炎链球菌对青霉素的耐药率已达40 70 大环内酯类抗菌药曾使肺炎死亡率降低了80 但现在60 80 的肺炎球菌对其有耐药性 第四节抗菌药物应用的基本原则 一 严格掌握适应症二 防止不合理应用 用药原则 1 明确诊断 临床诊断 病原诊断2 合理选药 根据抗菌谱 抗菌活性 药动学和不良反应3 调整剂量和疗程 根据肝肾功能 生理状态4 防止滥用 预防用药的指征 1 预防风湿热复发 2 传染性疾病流行期 如SD预防流脑4 预防外科术后感染 如新霉素用于肠道术前给药5 其他 如青霉素预防战伤气性坏疽 联合用药 目的 1 增强疗效2 减少不良反应3 延缓或减少耐药性产生4 扩大抗菌谱 联合用药 指征 1 病因未明的严重感染如急性重症感染2 单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎3 长期用药易产生耐药性如抗结核药4 降低抗菌药毒性如两性霉素B 氟胞嘧啶5 细菌感染脑膜炎和骨髓炎 联合用药 结果 1 协同作用 增强 1 2 32 相加作用 1 2 33 无关作用 1 2 24 拮抗作用 1 2 2 联用抗菌药的结果 抗菌药的分类 第I类 繁殖期杀菌剂 如青霉类 头孢菌素类第II类 静止期杀菌剂 如氨基甙类 多粘菌素类第 类 速效抑菌药 如四环素类 氯霉素类与大环内酯类第 类 慢效抑药药 如磺胺类 联合用结果 协同 相加或协同 拮抗 无关或相加 无关或相加 相加 一 抗菌药临床应用的基本原则 1 严格按照适应症选药 不得滥用2 病毒感染 不明原因的发热不随便使用抗菌药3 用抗菌药要足量 适当疗程4 皮肤粘膜