耐多药肺结核规范诊断和治疗

耐多药肺结核的规范化诊断和治疗 主要内容 耐药结核病疫情耐多药肺结核诊断耐多药肺结核治疗 全球耐药状态 对全球116个国家和地区 患者进行分析结果 全球耐药状态 二 2006年WHO IUATLD对49个国家进行二线药检测中 发现MDR TB占20 XDR TB占2 在MDR中19 为XDR 估计2006年全球MDR TB的发病数为489 139例两个高负担国家 中国和印度估计有240 680例 占估计全部耐多药结核患者数的50 全球MDR TB高负担国家 疫情 中国报告 MDR TB疫情 10省监测结果 疫情的启示 获得性耐药高于原发性耐药 用药不当 方案不合理 患者依从性差 仍然是普遍存在的问题 需要提高医务人员业务水平及全民素质 疫情的严重 提示 还没有做到将全部传染源纳入治疗 管理的范畴 仍然有很多传染源在不断传播着耐药菌 与经济条件的限制和尚未进行法制管理有关 发生耐药的相关因素 使用单一药物 方案不合理剂量不足 服药方法不当药物质量差药物供应不规范治疗依从性差 DOT管理不到位导致不规律治疗 中断治疗 相关规范 Guidelinesfortheprogrammaticmanagementofdrug resistanttuberculosisEmergencyupdate2008 Expirydate 2010WorldHealthOrganization2008 结核病的诊断方法 肺结核的诊断 肺结核可疑者 痰涂片 痰培养 胸片 疑似病例 胸片 临床诊断病例 涂 胸片 上述 确诊病例 涂片 培养 确诊病例 活检 结核菌素皮肤试验 PPD 结核菌抗原 抗体检测 胸部CT 支气管镜检查 痰结核杆菌定量PCR 肺组织活检 诊断流程图 结核患者 结核患者 耐药结核 多耐药结核 MDR TB XDR TB 耐多药肺结核的诊断 概念耐药结核病是指结核病患者感染的结核分枝杆菌被体外试验证实对一种或多种抗结核药物耐药 分类据耐药发生的时间自然耐药 指从未接触过任何抗结核药物的Mtb菌株 野生菌株 对从未接触过的某些药物产生耐药 原发耐药 是指接受抗结核治疗前结核病患者即对某种或某些药耐药 初始耐药 因既往用药不详 或既往抗结核用药不足1个月的患者存在的耐药现象 获得性耐药 抗结核药物使用达到或超过1个月后发生的耐药 耐多药肺结核的诊断 据耐药的种类单耐药结核病 MR TB 结核病患者感染的结核分枝杆菌 Mtb 经体外药物敏感性试验 DST 证实对1种一线抗结核药物耐药 多耐药结核病 PR TB 结核病患者感染的Mtb经体外DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药 但不包括同时对异烟肼和利福平耐药 耐多药结核病 MDR TB 结核病患者感染的Mtb经体外DST证实至少同时对异烟肼和利福平耐药 广泛耐药结核病 XDR TB 结核病患者感染的Mtb经体外DST证实在耐多药的基础上至少同时对一种氟喹诺酮类和一种二线注射类抗结核药物耐药 利福平耐药结核病 RR TB 结核病患者感染的Mtb经体外DST证实对利福平耐药 包括对利福平耐药的上述任何耐药结核病类型 R TB PDR rIB MDR TB和XDR TB 耐多药肺结核的诊断 交叉耐药概念 指对某一种抗结核药物产生耐药突变 可能也对该类药物中的其他或全部药物产生耐药 分类单向交叉耐药 Mtb对A药耐药时 对B药并不耐药 但对B药耐药时 对A药也同时耐药 双向交叉耐药 Mtb对A药耐药的同时对B药也耐药 而对B药耐药的同时也对A药耐药 耐多药肺结核的诊断 MDR TB高危人群应用一线药物治疗失败的复治患者MDR TB患者的密接者应用一线药物治疗失败的初治患者抗结核治疗2 3个月末痰菌仍阳性的结核病患者复发或失访返回的结核病患者耐药结核病爆发或高流行机构的暴露者耐药结核病高流行地区的居民既往应用劣质或质量未知的抗结核药物的患者 耐多药肺结核的诊断 耐药结核病的诊断方法 药物敏感试验概念旨在了解病原微生物对各种抗生素的敏感 或耐受 程度 以指导临床合理选用抗生素药物的微生物学试验 方法表型DST 在含药培养基中通过观察生长或代谢活性检测分离株对该药是否耐药 固体培养基 改良罗氏培养基 比例法 含药培养基生长的菌落数与对照培养基生长的菌落数的比值 1 为耐药 浓度法 低浓度含药培养基菌落生长1个 以上提示耐药 液体培养基 快速检测方法 耐多药肺结核的诊断 DST解读结果可靠且具重复性 H R 氟喹诺酮类 注射剂 结果的可靠性和重复性较低 S E Z 其它二线药物的DST争议较大临床意义WHO建议 如果从有质量保证的实验室获得DST结果 可根据H R 氟喹诺酮类 注射剂的DST结果制定个体化治疗方案 耐多药肺结核的诊断 分子药敏检测 检测结核分枝杆菌耐药基因的突变耐药基因 INH katG inhA RFP rpoB检测原理 DNA测序目前应用的方法GeneXpert法 对RFP耐药基因 rpoB检测Hain法 对INH katG inhA和RFP rpoB检测 耐多药肺结核的诊断 诊断依据 耐多药肺结核临床路径 临床症状 可出现发热 多为低热 盗汗 咳嗽 咳痰 咯血 胸痛等 部分患者可无临床症状 体征 可出现呼吸频率增快 呼吸音减低或粗糙 肺部啰音等 轻者可无体征 影像学检查 显示活动性肺结核病变特征 痰液检查 药物敏感试验或分子生物学等检查证实 至少对异烟肼和利福平耐药 耐多药肺结核的诊断 诊断流程图 MDR TB高危人群或疑似MDR TB患者 药敏试验 表型药敏试验 分子药敏试验 Xpert 影像学检查 临床表现 肺结核 结核分枝杆菌DNA阳性 rpoB基因突变 典型 典型 H R等耐药 MDR TB 耐多药肺结核实施化学治疗的基础 有质量保证的实验室药物敏感性试验掌握本地区既往用药情况和患者既往用药史充分评估本地区耐药患者的数量 类型和发展趋势 以及二线抗结核药物使用的种类频度 具备提供充足药物的资金和渠道具备制定合理化学治疗方案和处理药物不良反应的能力 耐多药肺结核实施化学治疗的方式 标准化治疗 依据国家或本地区耐药结核病检测资料针对不同耐药类型群体设计统一治疗方案 个体化治疗 依据患者临床DST结果 既往用药史 耐药结核病接触史和患者的依从性进行综合考虑后实施的治疗方法 经验性治疗 指高度怀疑但未确诊为耐药结核病之前实施化学治疗方法 一旦获得可靠的DST结果 给予标准化或个体化耐药结核病化学治疗方案不推荐使用 抗结核药物分组 1 一线口服抗结核药 异烟肼 H 利福平 R 乙胺丁醇 E 吡嗪酰胺 Z 利福布汀 Rfb 利福喷丁 Rft 2 注射类抗结核药 链霉素 Sm 卡那霉素 Km 阿米卡星 Am 卷曲霉素 Cm 3 氟喹诺酮类药物 左氧氟沙星 Lfx 莫西沙星 Mfx 加替沙星 Gfx 4 二线口服类抗结核药 乙硫异烟胺 Eto 丙硫异烟胺 Pto 环丝氨酸 Cs 特立齐酮 Trd 对氨基水杨酸 PAS 对氨基水杨酸异烟肼 Pa 5 其他种类抗结核药 贝达喹啉 Bdq 德拉马尼 Dlm 利奈唑胺 Lzd 氯法齐明 Clz 阿莫西林 克拉维酸钾 Amx Clv 亚胺培南 西司他丁 Lpm Cln 美罗培南 MPm 胺硫脲 Thz 克拉霉素 Clr RR TB MDR TB XDR TB方案 五步选药法 1 氟喹诺酮类 包括高剂量左氧氟沙星 750mg d 莫西沙星及加替沙星 2 WHO指出 这组药物为MDR TB核心方案的最重要组成部分 能显著改善成人RR TB及MDR TB患者疗效 因此 若非存在绝对禁忌症 必须纳入治疗方案 3 纳入顺序依次为 高剂量左氧氟沙星 莫西沙星和加替沙星 对于儿童RR TB和MDR TB同样推荐使用 但小于5岁或体重低于10Kg的儿童慎用 A组药物 B组药物 1 二线注射类药物 包括阿米卡星 卷曲霉素 卡那霉素 链霉素 2 现有的证据表明 二线注射类药物可增加MDR TB患者的治疗成功率 因此 若非存在严重禁忌症 建议纳入治疗方案 3 对阿米卡星 卷曲霉素或卡那霉素的选择要根据现实效能分析决定 在上述3个药物均无法应用的情况下 可考虑将链霉素加入MDR TB核心方案 在链霉素不耐药的情况下 C组药物 1 其他二线核心药物 这是WHO首次提出的一个新概念 包括乙硫异烟胺 或丙硫异烟胺 环丝氨酸 或特立齐酮 利奈唑胺和氯法齐明 2 WHO在2016指南中强调 在设计MDR TB方案时 需要纳入2种或2种以上C组药物 3 WHO指出 在使用这些药物中 应注意其不良反应 D组药物 1 可以添加的药物 但不能作为MDR TB治疗的核心药物 分为三个亚类 D1组 包括吡嗪酰胺 乙胺丁醇和高剂量异烟肼 D2组 包括贝达喹啉和德拉马尼 D3组 包括对氨基水杨酸 亚胺培南西司他丁 美罗培南 阿莫西林 克拉维酸 氨硫脲 2 WHO强调 这组药物仅在RR TB或MDR TB治疗时不能组成5种核心药物时才考虑使用 抗结核药物的选择和治疗方案的制定 两点原则 1 耐多药方案中至少要包括四种可能有效的抗结核药物 应包括注射类抗结核药物 和吡嗪酰胺 2 MDR TB方案中推荐包括吡嗪酰胺 注射类 氟喹诺酮 丙硫 乙硫 环丝氨酸或者PAS 耐多药肺结核疗程