GNB 耐药现状下,抗生素选择与使用策略的思考.ppt

GNB耐药现状下抗生素选择与使用策略的思考 中国是世界细菌耐药最严重的国家之一中国是世界细菌耐药率增长最快的国家之一年平均增长率为22 我国是全球细菌耐药最严重的国家之一 HeddiniAetal Lancet 2009Jan3 373 9657 30 我国抗菌药物耐药性严重 MRSA70 MRCNS80 居全球前列 红霉素耐药肺炎链球菌70 以上全球前列 喹诺酮类耐药大肠埃希菌60 全球首位 产超广谱 内酰胺酶大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌40 耐亚胺培南铜绿假单胞菌20 30 泛耐铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌5 10 耐碳青霉烯类的肺克快速上升 大肠 变形杆菌紧追其后 MDR PDR肠杆菌科细菌的出现并上升 NDM 1肠杆菌科细菌的出现 非发酵菌耐药的普遍化 BadBugsNeedBetterDrugs BadBugsWhichDrugs 2010Mohnarin全国59家医院革兰阴性菌分离情况 革兰阴性菌分布情况 前6位占90 90 2011CHINET15家医院前6位革兰阴性菌菌种分布 肠杆菌科细菌 产ESBL肠杆菌的检出率呈上升趋势 检出率 2005 2010年CHINET细菌耐药监测 非ICU住院患者细菌耐药性监测结果8379株大肠埃希菌对常见抗菌药物的耐药率 Mohnarin2010年度报告 非ICU住院患者细菌耐药性监测 耐药率 ICU细菌耐药性监测结果1390株大肠埃希菌对常见抗菌药物的耐药率 Mohnarin2010年度报告 ICU细菌耐药性监测 耐药率 非ICU住院患者细菌耐药性监测结果5333株肺炎克雷伯菌对常见抗菌药物的耐药率 Mohnarin2010年度报告 非ICU住院患者细菌耐药性监测 耐药率 ICU细菌耐药性监测结果1543株肺炎克雷伯菌对常见抗菌药物的耐药率 Mohnarin2010年度报告 ICU细菌耐药性监测 耐药率 非ICU住院患者细菌耐药性监测结果2210株阴沟肠杆菌对常见抗菌药物的耐药率 Mohnarin2010年度报告 非ICU住院患者细菌耐药性监测 耐药率 ICU细菌耐药性监测结果1430株阴沟肠杆菌对常见抗菌药物的耐药率 Mohnarin2010年度报告 ICU细菌耐药性监测 耐药率 2011年CHINET15家医院6981株克雷伯菌属耐药率 碳青霉烯类耐药肠杆菌科 CRE CRE的流行病学及分类 临床上对碳青霉烯类耐药的细菌常见为非发酵菌如鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌等 随着碳青霉烯类抗生素的大量使用 最近耐碳青霉烯类抗生素的肠杆菌科细菌检出率不断增加耐碳青霉烯类抗生素 产碳青霉烯酶肠杆菌科 carbapenem resistantEnterobacteriaceae CRE 细菌感染给医疗机构带来治疗困难 临床上常见于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 2005 2010年CHINET肺克对碳青霉烯类耐药率 产KPC酶菌株全国流行情况 爆发流行的地方 散发报道的地方 Qi Y 2010JAC Fujian TheSouthernMedicalAssociation0038 4348 02000 10400 0106 KPC酶菌株感染的危险因素 住院日长 特别是在ICU 各种侵袭性装置 免疫力受损 抗菌药物的使用 CRKP与CSKP相比是感染死亡的独立危险因素 48位CRKP病人 58位CSKP病人 59位对照的病例 病例 对照研究 Schwaber ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY Mar 2008 p 1028 1033 43株产KPC 2菌株抗菌药物敏感性 KPC型感染的抗菌治疗 齐艳等 现代实用医学 2010 22 5 485 486 肖永红等 中国新药杂志 2011 20 3 219 224 目前临床有关KPC细菌感染治疗的数据不多 临床可供选择的有效抗菌药也非常有限 仅有少数病例和单个病例的报道这些药物可供参考 但还需要结合体外药物敏感性结果加以选择 泛耐药肺克已超过泛耐药铜绿 检出率 1 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 329 2 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 3 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 肠杆菌科 ESBL CRE PDR 1 内酰胺类 通常细菌对此类药物全部耐药 但某些药物可以考虑试用 氨曲南 对金属碳青霉烯酶 包括IMP VIM和NDM 是稳定的 但大多数产酶菌由于同时产AmpC或ESBL而耐药 氨曲南对非金属碳青霉烯酶如OXA 48和KPC是不稳定的 头孢他啶 头孢噻肟 KPCs对其水解力相对低和对产OXA 48且不产AmpC或ESBL的肠杆菌科细菌仍然有活性 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸有部分抑制作用 其他酶抑制剂都不能灭活碳青霉烯酶 碳青霉烯类 对某些低水平 4mg l 耐药的产酶菌仍然有活性 英国国家医疗服务系统 NHS 超级细菌指南 HealthProtectionAgency Guidanceoncarbapenemresistanceproducers EB OL 2011 01 28 http www hpa org uk web HPAweb Page HPAwebAutoListName 2 氨基糖苷类 通常细菌对此类药物全部耐药 产NDM 1菌株 通常含有16S rRNA甲基化酶 后者使细菌对目前临床能用的氨基糖苷类都耐药 产KPC肺炎克雷伯菌 ST258 多数对庆大霉素敏感 但对其它氨基糖苷类不敏感 产KPC VIM IMP和OXA 48酶菌株 由于多功能修饰酶的作用使之对氨基糖苷类的耐药性变化很大 异帕米星对某些分离菌株有效 尽管这些分离菌株对其它氨基糖苷类耐药 3 多黏菌素 替加环素 磷霉素 是体外试验最常有效的药物 但都有局限性 用药剂量需根据病人及感染部位的不同而调整 遵循 安全最高 而不是 最低可能有效 的原则 疗程也应该根据感染类型进行标准化 HealthProtectionAgency Guidanceoncarbapenemresistanceproducers EB OL 2011 01 28 http www hpa org uk web HPAweb Page HPAwebAutoListName 更可怕的事件 NDM 1很有可能快速传播 NDM 1为质粒介导型耐药 很容易地传播到其他细菌中 已经证实在多种及不相关的菌株中存在该基因 医疗旅行 可加速耐药基因的传播 人口流动也是加速传播的一个因素大肠埃希菌是社区尿路感染最常见的致病菌 而NDM 1就存在于大肠埃希菌中 这一特点也加速了NDM 1的传播卫生条件低下 人口过多抗菌药物的广泛非处方使用 NDM 1型感染的抗菌治疗 抗菌药物 治疗原则 替加环素 tigecycline 四环素类衍生物 超广谱抗菌药物 对产NDM 1细菌MIC90值为2 8mg L 敏感率56 67 临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效 依据临床微生物检测结果合理选择抗菌药物 多粘菌素 polymyxins 属多肽类抗菌药物 单用治疗效果差 需要和其它药物联合用药 口服不吸收需要静脉注射给药 肾毒性明显 其他抗菌药物 临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围为临床提供参考 去除感染危险因素 尽量减少对患者的侵入性操作及时拨出导管 脓肿引流等 积极治疗原发疾病 根据临床特征进行中医辨证治疗 NordmannP etal LancetInfectDis 2009 9 228 36 我国卫生部于2010年发布了 产NDM 1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南 试行版 推荐了替加环素 多粘菌素 碳青霉烯类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类和磷霉素等6类药物治疗产NDM 1菌引起的感染 并制定了轻中度和重度感染患者的治疗方案 但是否符合我国情况 是否合理呢 对MDR PDR 肺克 大肠抗生素的选择 头孢他啶 或头孢吡肟 1 0 iv q6h安灭菌1 2 iv q6h磷霉素4 0 ivgtt q8h亚胺培南 美洛培南 粘菌素替加环素 庆大 环丙替加环素 粘菌素 开发中新药 MK 7655 NXL104等 部分病人有效 2011年CHINET15家医院24829株肠杆菌科细菌耐药率 3 0q8h 头孢哌酮 舒巴坦不同给药间隔下疗效比较 T MIC90 舒普深推荐剂量3gQ8h 细菌清除率在中介时也可保证疗效 舒普深推荐剂量3gQ6h 细菌清除率在耐药时也可取得疗效 非发酵菌 当今非发酵菌的耐药 MagiorakosAP etal CMI2011 中国16家大型教学医院HAP主要病原菌耐药情况 非发酵菌的下呼吸道定植的新认识 气道结构正常一般无下呼吸道非发酵菌定植 多见于人工气道建立的患者 有慢性支气管病变和 或慢性肺部结构破坏患者 有严重基础疾病合并反复吸入性肺炎的长期卧床患者 分布广 定植快 程度深 关键 院内传播的控制 避免过渡治疗 痰或呼吸道分泌物非发酵菌定植抑或感染的思考 无人工气道 无感染表现 非发酵菌等多种病原体 考虑污染或定植有感染表现 肠杆菌科同时有非发酵菌 先治疗肠杆菌科有感染表现 纯肠杆菌科或非发酵菌 针对性治疗 有人工气道 无感染表现 非发酵菌 哪怕3 4 定植 可考虑换管 肠杆菌科 定植可能大 3 4 针对性治疗有感染表现 肠杆菌科同时有非发酵菌 考虑全覆盖性治疗有感染表现 纯肠杆菌科或非发酵菌 针对性治疗 难以判断时 选用敏感杀菌剂诊断性治疗 全国2010年细菌耐药监测结果14533株铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率 耐药率 Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测 全国2010年细菌耐药监测结果18359株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率 耐药率 Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测 全国2010年细菌耐药监测结果3771株嗜麦芽窄食单胞菌对常见抗菌药物的耐药率 耐药率 Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测 2010年14家医院13751株非发酵菌耐药率 2010CHINET 铜绿假单胞菌 主要抗菌作用成份头孢哌酮 鲍曼不动杆菌 主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌 主要抗菌作用成份头孢哌酮和舒巴坦 伯克霍尔德菌属 主要抗菌作用成份头孢哌酮 头孢哌酮 舒巴坦对非发酵菌 肠杆菌科细菌 主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌 主要抗菌作用成份舒巴坦 绿脓杆菌感染 治疗原则 首先区别定植和感染大多数绿脓杆菌感染单药 内酰胺类等杀菌剂 足够 慎用亚胺培南绿脓杆菌感染单药 联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模随机 对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区 先联合用药 等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物 权衡利弊 使用多粘菌素医院用药策略 抗生素干预策略 铜绿假单胞菌肺部感染抗生素治疗目标 1 控制感染2 降低细菌载量3 减缓耐药发生 在慢性肺部结构性改变 COPD 支扩或CF 患者 铜绿假单胞菌一旦定植极少被清除 哪怕使用再多抗菌药物 FEMSMicrobiolLett300 2009 153 164 铜绿假单胞菌可选抗生素 抗假单胞菌青霉素类哌拉西林 他唑巴坦 哌拉西林 替卡西林 克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮 舒巴坦 头孢他啶 头孢吡肟 头孢哌酮 氨曲南碳青霉烯类美罗培南 亚胺培南 比阿培南 只要敏感仍可选用 多要联合 氨基糖苷类阿米卡星 妥布霉素 庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星 左氧氟沙星 其他抗生素 多粘菌素B E 磷霉素 多为联合或上述药过敏而选用 铜绿假单胞菌感染的联合用药 联合用药在理论上的益处延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用 常用的联合治疗方案抗假单胞菌 内酰胺类 舒普深 或抗假单胞菌碳青霉烯类联合抗假单胞菌氨基甙类抗假单胞菌 内酰胺类 舒普深 或抗假单胞菌碳青霉烯类联合抗假单胞菌喹诺酮类 2005ATS 2007IDSA 对M PDR铜绿假单胞菌治疗的考虑 考虑联合用药 考虑应用多粘菌素 考虑 耐药 无效 采用高剂量 延长给药时间的给药方法 舒普深3 0q6h 提高宿主抗感染免疫力和 去定植疗法 内酰胺药物 氨基糖苷类 协同 后者不良反应大 内酰胺药物 环丙沙星 无协同 后者组织浓度高 大环内脂 抗biofilm 鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样 鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶 KarageorgopoulosDEetal LancetInfectDis 2008 8 12 751 62 泛耐药不动杆菌的检出率呈上升趋势 检出率 1 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 329 2 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 3 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 鲍曼不动杆菌感染治疗原则 根据药敏试验结果联合用药通常需用较大剂量疗程常需较长根据不同感染部位选择组织浓度高的药物 并根据PK PD理论制定合适的给药方案肝 肾功能异常者 老年人 抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整 常需结合临床给予支持治疗和良好的护理 2011年 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 草案 鲍曼不动杆菌感染可选用的抗菌药 含舒巴坦的 内酰胺酶抑制剂合剂 头孢哌酮 舒巴坦氨苄西林 舒巴坦碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南等氨基糖苷类 异帕米星 妥布霉素 阿米卡星多粘菌素类 多粘菌素E colistin 粘菌素 多粘菌素B替加环素 tigecycline 四环素类 米诺环素 多西环素利福平其他喹诺酮类如环丙沙星 莫西沙星头孢菌素类如头孢他啶 头孢吡肟其他 内酰胺酶抑制剂合剂如哌拉西林 他唑巴坦 常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类 舒巴坦及含舒巴坦的合剂 1 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 332 339 国外不动杆菌感染治疗 CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010 23 332 339 CID2010 51 1July 不动杆菌的抗菌药治疗剂量 舒巴坦的每日用量是6克 药物选择方案与推荐剂量 国内 2011年 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择 2011年 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 草案 鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案 鲍曼不动杆菌联合治疗方案 两种抗菌药物联合 三种抗菌药物联合 含舒巴坦合剂或舒巴坦 米诺环素 多西环素 多粘菌素 利福平 氨基糖苷类 碳青霉烯类 含舒巴坦合剂或舒巴坦 多西环素 碳青霉烯类 2011年 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 草案 针对M PDR鲍曼不动杆菌 舒普深3 0q8h q6h 多西环素 0 1q12h或tid静滴 将舒巴坦的量提高到6g d 碳青霉烯类 舒巴坦或舒普深 舒普深 多粘菌素 舒普深 替加环素 替加环素 黏菌素 XDR PDR鲍曼不动杆菌感染治疗 国内 呼吸道感染大剂量头孢哌酮 舒巴坦 3 0q6h 多西环素 0 1q12h或tid静滴 大剂量氨苄西林 舒巴坦 多西环素 中枢神经系统感染及血流感染大剂量氨苄西林 头孢哌酮 舒巴坦 4 5q8 6h 碳青霉烯类 美洛或帕尼培南 q8 6h 替加环素 多西环素 0 1q12h或tid静滴 鲍曼不动杆菌肺炎治疗 鲍曼不动杆菌HAP或VAP治疗疗程缺乏明确的规范 有学者推荐疗程不小于2周应重点参考临床病情的改善 而非细菌学的清除病情允许应该尽早拔除气管插管 必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸 2011年 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 嗜麦芽窄食单胞菌 SMA 可在对应高危患者人群中导致下呼吸道感染和血流感染 以肺部感染最为常见 多数发生于住院2周以上者 可以表现为发热 咳嗽 咯黄脓痰 呼吸