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第十五章缓释与控释制剂 江西农业大学生物科学与工程学院生物工艺教研室 2 第一节概述 一 缓释 控释制剂的概念缓释制剂在规定释放介质中 能按要求缓慢地非恒速释放药物 用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂控释制剂药物在预定的时间内自动以预定速度释放 使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂 3 缓释 控释制剂涉及许多剂型 固体制剂中的片剂 胶囊剂等 液体制剂中的注射剂 混悬剂 气体制剂中的气雾剂等 4 二 缓释 控释制剂的特点 1 减少服药次数对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数 2 保持血药浓度平稳 避免峰谷现象有利于降低药物的毒副作用 3 减少用药的总剂量 5 6 7 缓释 控释制剂药物的一般要求 不适于制备缓释 控释的药物剂量很大 1g 半衰期很短 1h 半衰期很长 24h 不能在小肠下端有效吸收 溶解度小 受pH影响 有特定的吸收部位的药物 缓释 控释制剂的缺点1 不能灵活调节给药方按 剂量 时间 2 设备及工艺制作费用昂贵 8 一 溶出原理根据溶出速度公式 减小药物的溶解度 增大药物的粒径dC dt 溶解速度D 药物的扩散系数S 固体的表面积 扩散层的厚度V 溶液介质的体积Cs 药物的饱和溶液浓度C t时刻药物的浓度 第二节缓释 控释制剂释药原理和方法 制成溶解度小的盐或酯 普鲁卡因青霉素 睾丸素丙酸酯 与高分子化合物生成难溶性盐 N 甲基阿托品鞣酸盐 鱼精蛋白胰岛素 控制粒子大小 9 1水不溶性包衣膜dM dt 释放速度 A 面积 D 扩散系数K 药物的分配系数 L 包衣层厚度 C 膜内外药物的浓度差所有参数保持恒定 系零级释放若其中一个参数或多个参数改变 即非零级过程 二 扩散原理 10 2含水性孔道的包衣膜水不溶性包衣膜 但无K参数制剂的释放接近零级释放 11 3骨架型的药物扩散 控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程Q 单位面积在t时间的释放量 D 扩散系数 S 药物在释放介质中的溶解度 P 骨架中的孔隙率 骨架中的弯曲因素 A 单位体积骨架中的药物含量 12 该公式基于以下的假设 1 药物释放时保持伪稳态2 A S3 理想的漏槽条件4 药物颗粒比骨架小得多 5 D保持恒定 13 假设方程右边除t外都保持恒定 则上式可简化为Q kHt1 2KH为常数 药物的释放量与t的平方根成正比 14 膜控型缓 控释制剂常可获零级或接近零级的释药过程 通过改变聚合物的性质 可使其符合各种药物的特性及临床治疗的需要 膜控型缓 控释制剂的缺点是 贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多 因此 任何制备过程的差错或损坏可使药物贮库暴露 从而导致毒副作用 15 利用扩散原理达到缓 控释作用的方法 1包衣2包微囊3制成不溶性骨架片剂4增加粘度以减少扩散速度5制成植入剂6制成乳剂 16 三 溶蚀与扩散 溶出结合某些骨架型制剂 如生物溶蚀性骨架系统 亲水凝胶骨架系统 不仅药物可从骨架中扩散出来 而且骨架本身也处于溶蚀的过程 其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程 17 四 渗透压原理 原理与构造片芯为水溶性药物或水溶性化合物 聚合物 片衣为水不溶性聚合物 具有半渗透膜作用 水可渗进半透膜 但药物不能渗透 包衣膜开细孔 18 片剂与水接触 水通过半渗透膜进入片芯 药物或水溶性成份溶解成饱和溶液 由于渗透压的作用 药物饱和溶液由细孔恒速持续流出 特点 能恒速的释放药物 血药浓度稳定 不受环境Ph 胃肠蠕动等因素的影响 19 影响因素 半渗透膜的厚度 孔径和孔率 片芯的配方以及释药小孔的直径 是制备渗透泵型片剂的关键 片芯的吸水速度取决于膜的通透性和片芯的渗透压 如果释药小孔的直径太小 则释药速率降低 相反 孔径太大 则释药加快 胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜 故渗透泵型片剂的释药速率与pH无关 在胃中与在肠中的释药速率相等 20 此类系统的优点就在于能均匀 恒速地释放药物 从理论上讲 此系统中药物的释放与药物的性质无关 缺点是制备有一定难度 价格昂贵 另外对液态时很不稳定的药物可能不适用 21 五 离子交换作用 树脂 药物 X 树脂 X 药物 树脂 药物 Y 树脂 Y 药物 以树脂型片剂为例 在胃肠液中 当药物与体液中带有相同电荷的离子接触时 发生竞争性离子交换作用 将药物置换出来 交换后的药物通过扩散作用从树脂中释放 将药树脂混悬于纯水中 可制备成液体型缓控释制剂 释药速度主要受扩散路径 扩散面积和树脂中所含交联剂特性的因素影响 22 第三节缓释 控释制剂的设计 1 药物的选择半衰期 缓释 控释制剂能使患者减少服药频率 降低体内血药浓度的波动性 故一般适用于半衰期较短的药物 如茶碱 t1 2 3 8h 心得安 t1 2 3 1 4 5h 吗啡 t1 2 2 28h均适合制成缓释 控释制剂 当药物半衰期过短或太长时 即t1 2小于1小时或大于12小时的 一般不宜制成缓释 控释制剂 但是也有例外 如硝酸甘油半衰期很短 也可制成每片2 6mg的缓释片 而安定和卡马西平半衰期分别长达32和36小时 但也已被制成缓释制剂 23 剂量 对于剂量很大 药效剧烈 溶解吸收很差的药物大或者剂量需要精密调节的药物 一般也不宜制成缓释或控释制剂 常见药物 通常 适于制备缓释 控释制剂的药物有 抗心率失常药 抗心绞痛药 降压药 抗组胺药 支气管扩张药 抗哮喘药 解热镇痛药 抗精神失常药 抗溃疡等 24 2 剂量的确定缓释 控释制剂的剂量一般可视普通制剂的用法和剂量而定 如某药的的普通片剂每日服用2次 每次20mg 如其缓释片为每日1次 则剂量可为每次40mg 当然 这只是一种经验性的普通方法 在很多情况下 剂量并不一定是简单的倍数关系 25 二影响口服缓释 控释制剂设计的因素 1 理化因素剂量大小缓释 控释制剂的一次给药剂量不能太大 药物的理化性质药物理化性质包括药物的溶解度 pKa和油水分配系数 稳定性主要考虑药物在胃肠道中的稳定性 如水解和酶促降解的影响 26 2 生物因素吸收药物的吸收特性是影响其缓释 控释作用的关键因素 缓释 控释制剂的释药速度远比其吸收速度慢很多 对于吸收速度常数低的药物 则不太适宜制成缓释制剂 对于依靠主动转运吸收的药物或转运局限于小肠的某一特定部位的药物 制成缓释制剂则不利于药物的吸收 可采取定位的方法 增加药物胃肠道停留的时间 来增加吸收 如胃内漂浮制剂 生物粘附制剂等 例如硫酸亚铁的吸收在十二脂肠和空肠上端进行 其缓释制剂在通过这一区域前不释放药物或只能释放少量药物 则不利于吸收 27 代谢将具有首过效应的药物制成缓释剂型 其生物利用度会很低 因为当药物缓慢地释放时 酶代谢作用不易被饱和 结果相对更多的药物转换成代谢物 28 设计要求生物利用度峰浓度与谷浓度之比 普通制剂的80 120 低于普通制剂 29 第四节缓释 控释制剂的常用赋形剂 一 骨架材料根据材料性质的不同 主要分为 凝胶 溶蚀和不溶性骨架型缓释 控释制剂 1 凝胶骨架片由于亲水性凝胶骨架可完全溶解 药物释放完全 故其生物利用度一般较高 常用材料 主要为亲水性骨架材料 包括 羟丙甲纤维素 甲基纤维素 羟乙基纤维素 羧甲基纤维素钠 聚乙烯醇和海藻酸钠等 其中 羟丙甲纤维素 HPMC 为目前最常用的凝胶骨架材料 对于水溶性药物而言 药物的释放主要通过凝胶层扩散 对于水溶性差的药物 主要是依靠凝胶层的溶蚀 30 2 疏水性材料 常用的有动物脂肪 蜂蜡 硬脂醇和单硬脂酸甘油酯等 这些固体脂肪和蜡的特点是可在介质中逐渐溶蚀 药物由基质中释放 在应用上述材料进行制备时 往往需要加热使材料融化的工艺 因此 要求药物本身应具有一定的热稳定性 3 不溶性骨架材料 主要包括 乙基纤维素 聚甲基丙烯酸酯 无毒聚氯乙烯 聚乙烯 乙烯 醋酸乙烯共聚物 硅橡胶等 这些材料口服后不被机体吸收 经粪便直接排出 31 二 包衣材料 是制备膜控型缓释 控释制剂中常用的辅料 可分为以下三种 微孔膜 渗透膜和肠溶性膜 1 微孔膜 它是由水不溶性或胃肠液不溶性的成膜聚合物材料与水溶性致孔剂组成 成膜聚合物材料主要有 乙基纤维素 醋酸纤维素和乙烯 醋酸乙烯共聚物等致孔剂主要为一些水溶性成膜材料 增塑剂 或无机物 如 羟丙基纤维素 聚乙二醇 十二烷基硫酸镁等 药物的释放主要是依靠致孔剂被胃肠液溶解而形成的微孔而完成的 因此 可以通过调节水溶性致孔剂的用量 来调整药物的释放速度 32 2 渗透膜这种材料所形成的膜 其特点为不溶于水和胃肠液 但水能自由通过 渗透性能不随胃肠道pH的变化而改变 药物通过扩散释放 是制备渗透泵型缓释 控释制剂常用的材料 常用的材料有醋酸纤维素 乙基纤维素 丙烯酸树脂等 3 肠溶性膜这种材料在胃液中不溶解 只溶解在肠液中 常用的材料为肠溶型丙烯酸树脂等 上述材料一般用于防止药物在胃酸环境中被破坏 也可以作为肠道中肠液溶解性致孔剂 来调整药物释放速度 33 三 阻滞剂 retardants 是一类疏水性强的脂肪 蜡类材料 常用的有动物脂肪 蜂蜡 巴西棕榈蜡 氢化植物油 硬脂醇 单硬脂酸甘油酯等 除用作溶蚀性骨架材料外 也可用作缓释包衣材料 通过其疏水性强的特点来阻滞水溶性药物的溶解和释放 34 第五节缓释 控释制剂的处方和制备工艺 1 骨架型缓释 控释制剂亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片缓释 控释颗粒压制片胃滞留片生物粘帖片骨架型小丸 35 1 骨架片的处方与工艺1 亲水性胶体骨架片辅料 羟丙甲纤维素 甲基纤维素 羟乙基纤维素 羧甲基纤维素钠 聚乙烯醇和海藻酸钠释药机理 对于水溶性药物而言 药物的释放主要通过凝胶层扩散 对于水溶性差的药物 主要是依靠凝胶层的溶蚀释药速率 取决于高分子粘度及浓度制备方法 可采用直接压片法或湿法制粒压片法 36 2 溶蚀性骨架片溶蚀性骨架是由蜡质 脂肪酸及其酯类物质构成 常用的有 巴西棕榈蜡 硬脂醇 硬脂酸 聚乙二醇 氢化蓖麻油 聚乙二醇单硬脂酸酯和甘油三酯等 释药特性 药物主要通过孔道扩散与溶蚀进行释放 加入表面活性剂以促进药物的释放 制备方法 主要有两种 1 溶剂蒸发法将药物与辅料的溶液加入熔融的蜡质中 然后加热将溶剂蒸发除去 混合干燥制成颗粒 主要针对具有一定热稳定性的药物 2 熔融法将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中 经立即冷凝 固化 粉碎 或者经使成薄片 再磨碎过筛形成颗粒 主要针对热稳定药物 37 3 不溶性骨架片辅料 聚乙烯 聚丙烯 PVC 聚氯乙烯 释药 消化液渗入溶解药物 孔道扩散制备 有机溶剂制粒压片 直接压片 38 4 胃内滞留片1 定义能滞留于胃液中 5 6h 延长药物在消化道释放时间 改善药物吸收 2 辅料亲水胶 HPMC CMC 纤维素醚 助漂剂 蜡类 十八醇 硬脂酸 发泡剂 MgCO3 NaHCO3 控释物质 甘露醇 丙稀酸II III 3 药物因肠道pH高而溶解度降低 胃内发生作用或胃吸收 特殊吸收部位胃中抗幽门螺杆菌 HP 药物 39 5 生物粘附片1 定义具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片芯 然后由此聚合物围成外围 再加覆盖层而成 2 应用用于口腔 鼻腔 眼眶及胃肠道的特定区段 可用于局部治疗 也可作用于全身3 特点加强药物与粘膜接触的紧密性及持续性 有利于药物吸收 40 六 骨架型小丸与骨架片的类型类似小丸成型技术1 滚动成丸法2 挤压 滚圆法3 离心 流化造丸法4 其它方法 41 2 膜控型缓释 控释制 主要是用于水溶性药物 1 微孔膜包衣片 2 膜控释小片 3 肠溶膜控释片 4 膜控释小丸 42 膜控型缓释 控释制剂微孔膜包衣片不溶性材料 醋酸纤维素 丙稀酸树脂可溶性致孔剂 PEG 糖 盐药物释放 衣膜中的微孔控制 43 2 肠溶膜控释片3 膜控释小片小片 3mm 先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣 然后装入胶囊 在体内可恒速释放 优点 恒定的释药速率生产工艺较控释小丸剂等简便质量易于控制 44 1 制片 无水茶碱细粉 主药 5 CMC浆 黏合剂 制颗粒 干燥 硬脂酸酶 润滑剂 压片 直径3mm 片重20mg 每片含茶碱15mg 例如 茶碱微孔膜控释小片 45 2 包衣液 EudragitRL100 EudragitRS100 包衣材料 包衣材料 包衣材料 致孔剂 异丙醇 丙酮 混合溶剂 乙基纤维素2 1水溶性聚合物 包衣液A 包衣液B 46 20片包衣小片 硬胶囊 3 装片 47 4 膜控释小丸与片类似的方法 然后装入胶囊 48 新康泰克 本品内容物 速释小丸 能在一定时间内发挥作用的缓释小丸 其有效浓度可维持12小时 49 PPA事件 50 美国一项研究表明 PPA即苯丙醇胺 会增加患出血性中风的危险 2000年11月6日 美国食品与药物监督管理局 FDA 发出公共健康公告 要求美国生产厂商主动停止销售含PPA的产品 2000年11月14日 国家药品监督管理局以红头文件的形式在中国各大媒体发出暂停使用和销售 含苯丙醇胺的药品制剂的通知 51 根据国家药品不良反应监测中心现有统计资料表明 用于感冒咳嗽药中含苯丙醇胺 简称PPA 下同 的药品制剂 名单见下页 服用后易出现严重不良反应 如过敏 心律失常 高血压 急性肾衰 失眠等症状 美国食品与药品管理局近期也有同样报道 甚至发生出血性中风的病例 这些情况已显示该药品制剂存在不安全问题 52 国内含盐酸苯丙醇胺复方制剂品种 复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊 康泰克缓释胶囊 复方氨酚美沙芬片 康得 复方右美沙芬片 复方美沙芬片 复方美沙芬胶囊复方右美沙芬胶囊复方氢溴酸右美沙芬糖浆复方美沙芬溶液复方马来酸卡比沙明胶囊复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂 复方盐酸苯丙醇胺糖浆复方苯丙醇胺片复方苯丙醇胺胶囊盐酸苯丙醇胺片复方氯化铵糖浆感冒灵胶囊斯可服糖浆等 53 什么是PPA PPA 盐酸苯丙醇胺 phenylpropanolamine 的英文缩写 一种拟交感神经药物 主要以引发去甲肾上腺素释放起作用 对交感神经受体也有直接的促进作用 最常被用作鼻血管收缩剂和食欲抑制剂 在治疗感冒 咳嗽疾病的非处方类药品的成分中最为常见 有些减肥药品中也含有PPA 而PPA更是美国批准的惟一一种非处方类减肥药 54 从 危机 到 商机 PPA事件的最大赢家中美史克天津制药有限公司是一家现代化合资制药企业 自1987年10月投资建厂以来 年生产能力23亿片 粒 支 其代表产品肠虫清 泰胃美 康泰克 芬必得 康得 百多邦等在中国已家喻户晓 其中康泰克为支柱性产品 年销售额在6亿人民币左右 55 康泰克进入中国市场已有11年历史 由于其独特的缓释技术和显著的疗效 在国内抗感冒药市场具有极高的知名度 可谓家喻户晓 中国SDA通告一出 顿时引起社会的极大关注 媒体争相报道 经销商纷纷来电 康泰克多年来在消费者心目中的优秀品牌地位陷入危机之中 56 从 危机 到 商机 PPA事件的最大赢家PPA事件289天之后 即2001年9月3日 中国环球公共关系公司鼎立协助史克公司紧紧把握市场商机 充分利用康泰克原有品牌效应 成功地将新康泰克推向市场 57 从 危机 到 商机 PPA事件的最大赢家 文汇报 2001年9月3日电 无PPA新康泰克将面市 康泰克在改换成分后即将面市 商品名成为了 新康泰克 新康泰克采用的是不含PPA的新配方 而用了盐酸伪麻黄碱 即PSA取代了PPA PSA是一种在世界都广泛使用的鼻黏膜减充血剂 能有效抑制感冒引起的鼻部症状 同时新康泰克还保留了原有的扑尔敏成分 另外 新康泰克采用了全新缓释技术 保留了12小时持续特点 使药效平缓的释放 58 从 危机 到 商机 PPA事件的最大赢家新康泰克广告语如是说 中美史克全新奉献 新康泰克抗感冒 再出击 更出色 国家药监局验证通过新康泰克 新配方 不含PPA OK 确认无误 新康泰克还是早一粒 晚一粒 远离感冒困扰 59 新康泰克小丸结构 新康泰克膜控小丸结构 聚合物缓释包衣层 药物层 基丸 色衣层 60 新康泰克药物体内释放柱型图 t h Q 药物体内释放柱型图 61 3 渗透泵缓释 控释制剂 1 单室渗透泵给药系统 半透膜 醋酸纤维素 片芯 水溶性药物 渗透压促进剂 释药 水渗透 溶解药物产生渗透压4040 5050Kpa 体液757 5Kpa 药物由激光小孔泵出 关键 膜厚度 孔径 孔率 片心处方 激光孔径 62 2 双室渗透泵给药系统适宜不溶性药物通常由二层片组成 上层含有难溶性的药物及渗透压活性物质等 下层由促渗透聚合物组成 再在双层片外包以半透膜 下层中的促渗透聚合物吸水膨胀 产生推动力 加速上层药物的释放 63 4 植入剂皮下组织较疏松 脂肪丰富 神经分布较少 对外来异物的反应性较低 植入药物后的刺激 疼痛较小 因此 植入方式以皮下给药为主 药物释放缓慢 均匀 维持血药水平比较平稳 且持续时间可长达数月甚至数年 主要针对激素类药物 药物随骨架材料的降解 破碎而释放 释药速率可以达到近零级的 无突释效应 缺点是需要通过手术方式将药物埋于皮下 应用非生物降解性聚合物材料时 药物释放完全后需再行手术取出 应用生物降解材料时 骨架材料在体内酶的作用下降解成单体小分子 被机体吸收 毋需再取出 64 三 缓释 控释制剂体内 体外评价 一 体外释放度试验1 释放度试验方法释放度系指口服缓释制剂和控释制剂在规定的介质中药物释放的速度和程度 它是研究缓释和控释制剂质量的重要指标 2 取样点的设计第一个时间点 通常在0 5 2h取样 主要考察有无突释现象 累积释放量一般控制在30 左右 第二点时间点 通常在4 6小时 主要考察制剂的释放特征 释放量一般控制在50 左右 第三个时间点 多在8h 10h或12h时间点 主要考察药物是否释放完全 累积释放量要求在75 以上 65 3 释放介质 二 体内生物利用度和生物等效性试验 三 体内外相关性 66 第六节口服定时 定位释药系统 口服定时释药系统时辰药理学 同一种药物 同一剂量 在一天中的不同时间服用 其疗效和毒性可能相差几倍 甚至几十倍 这在医学上称为 时辰药理学 疾病的发生具有时间节律性是设计定时释药控释制剂的依据应用 心血管疾病 哮喘制备 双层骨架片脉冲给药体系多层膜包衣微丸脉冲给药体系渗透泵定时释药系统 67 一 渗透泵定时释药系统 二 包衣脉冲技术1膜包衣技术1 膜包衣定时爆释系统2 薄膜包衣片2压制包衣技术 三 柱塞型定时释