系统评价和meta分析最后版本

系统评价和Meta分析 SystematicreviewandMeta analysis 系统评价定义 针对某一具体临床问题 系统全面地收集临床研究文献 用统一的科学评价标准 筛选出符合质量标准的文献 用统计方法进行定量或定性合成 及时更新 用以提供最新知识和决策依据 改进临床实践 全新的文献综合方法 系统评价 systematicreview 目前被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段 Cochrane系统评价 Cochrane系统评价 指Cochrane协作网成员在Cochrane协作网统一工作手册指导下 在相应Cochrane评价组编辑部指导和帮助下所完成的系统评价 Meta分析 广义 当系统评价用定量合成方法对资料进行统计学处理时所作的系统评价也可称为Meta分析 狭义 只是一种定量合成的统计处理方法 Meta分析原理 将多个同类研究结果进行合并与汇总 能从统计学角度达到增大样本含量 提高检验效能的目的 尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时 采用Meta分析可得到更加接近真实情况的综合分析结果 文献评价的类型 叙述性的文献综述系统评价 系统综述 叙述性文献综述 综合性描述 反映过去 现况 发展方向选题 作者需要或感兴趣的领域 近年有较大进展的某一专题 存在较多争议的某一专题 需要加以归纳整理 并提出一些作者自己的观点 叙述性的文献综述 格式 前言 撰写综述的理由 目的 意义 背景 正文对论述的问题分析归纳 按时间顺序纵向描述或按国际 国内横向论述或纵横结合 总结得出结论 指出有待解决的问题 系统评价与传统综述的比较 共同点 目的 提供新知识和信息 让读者在短时间内了解某专题的研究概况和发展方向 获得解决某一临床问题的方法 回顾性 观察性 均可能存在系统偏倚和随机误差 不同点 减少偏倚程度的不同 最根本的 具体比较见教材P48表6 1 传统文献综述的主要缺陷 主观综合 作者的观点有一定倾向性 缺乏共同遵守的原则和步骤 缺乏统一的检索方法 注重统计学是否 有意义 对原始文献质量考虑较少 筛选文献没有严格统一的标准 等价对待每篇文献 无权重 定性而非定量 结论可能不完整 重复性一般较差 系统评价的优势 针对具体临床问题 收集所有的文献 根据科学标准评估 删除无科学性文献 并在讨论中说明 将符合条件文章的结果加以定量综合 格式与论著相同 作为论著发表 系统评价的格式 题目 摘要 结构式 目的 方法 结果 结论 前言 方法 文献检索 研究的选择 质量评估数据摘录 研究特征 数据定量综合方法结果 描述研究特征 数据定量综合讨论 针对结果进行讨论结论 系统评价实例 综述 Meta 分析 系统评价 几个概念的范围包含关系 系统评价的重要性 应对信息时代的挑战 海量信息需要整合 避免 只见树木不见森林 专业人员定期对相关临床研究进行严格总结 临床医师能更快 更准确 更方便地了解最新医疗措施 指导临床实践 提高医疗质量 促进成果转化 结论更真实 可靠 被推荐为疗效评价的金标准 为临床治疗实践提供可靠依据节约研究成本 提高统计效能 为临床科研提供立题依据 避免重复研究克服传统文献综述的缺陷 连接新旧知识的桥梁 系统评价的种类 1 按临床问题分 病因 诊断性试验 治疗 预后 卫生经济学等 2 按研究设计方案分 试验性 RCT CCT等观察性 队列研究 病例对照研究等 3 按综合方法分 定量综合 定性综合4 按纳入原始研究类型分 回顾性 前瞻性 累积性 单个病例资料等 提出问题 确定题目 确定系统评价目的 拟定研究计划 方案 收集资料 根据入选标准选择合格的研究 对纳入研究进行质量评价 提取信息 建立数据库 统计学分析处理 形成结果 敏感性分析 结果解释 形成总结报告 改进与更新 系统评价制作的步骤与方法 一 提出问题并形成系统评价题目 问题的要求 科学性 临床意义 可能得到回答 问题 题目构成要素 简明 准确 具体研究对象干预与对比类型评价的结局研究设计方案 提出问题 每日口服低剂量的茶碱 能否增加中年男性大学讲师的FEV1 一秒钟用力呼气容积 RCT 定义了干预 定义了对象 定义了结果因素 定义研究类型 二 系统评价研究方案 1 1 研究背景 临床问题的重要性 意义 需要解决的问题 以往的系统评价情况 是否存有争议等 2 目的 解决有矛盾的证据 回答一些尚无确切答案或有多种不同解释问题 最终目的是概括并帮助人们正确地理解证据 系统评价研究方案 2 3 制定检索策略 4 选择合格文献的标准 纳入标准 5 评价文献质量的方法 6 提取和分析数据的方法 7 结果的分析和报告 系统评价研究方案 3 Cochrane协作组将对研究方案进行评审 修改并提出反馈意见 研究方案将在Cochrane系统评价数据库中发表并接受来自用户的评论或批评 原则 多途径 多渠道 最大限度途径 利用多途径广泛收集资料多种电子资源数据库参考文献的追溯注意未正式发表 灰色文献 greyliterature 的收集 这些文献中可能包含阴性研究结果 会议专题论文未发表的学位论文其他原因未发表的文献 专著内的章节 制药工业的报告 临床试验注册登记系统 手工检索 三 收集资料 检索大量的文献 根据入选和排除标准进行仔细的筛选 挑出合格的研究进行系统评价和Meta分析 四 根据入选标准选择合格的研究 选择研究 按照纳入标准 研究设计类型 样本量 要求两人独立进行评估 不一致时由第三者或双方讨论协商解决 研究质量评价的内容 内部真实性 该研究结果是否真实可靠 外部真实性 是否有推广价值 能否应用于临床病人 临床重要性 是否能改变我的临床实践 应怎样做 方法学质量 研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度 五 对纳入研究进行质量评价 系统评价特有 内部真实性 研究的科学性 设计结果的可靠性 临床试验中的误差 随机误差 CI宽度 系统误差系统误差即是偏倚 选择偏倚 测量偏倚 实施偏倚 失访偏倚 混杂偏倚 外部真实性 实用价值 研究结果在多大程度上可应用于其他环境 取决于纳入试验病例的特征 研究背景 试验的治疗方案以及评估的结局注意 如果内部真实性有问题 评价外部真实性就毫无意义 方法学质量 设计类型及实施 证据的强度等级 系统评价和Meta 分析 有明确结论的RCT 如 可信区间范围不包含临床意义的临界值未得到明确结论的RCT 如 点估计值提示有临床意义 但可信区间范围包含了临界值队列研究 病例对照研究 横断面研究 病例报告 不同的临床问题需要不同的研究设计 随机对照临床试验实施评价 四大要素 设立对照组 随机分组 方法 简单随机化 区组随机 分层随机盲法 Blinding 外观一致的对照药或安慰剂随访情况 随访 退出和失访 原因 已纳入的病例发现不符合纳入标准的情况 出现药物副作用的病例 对分配分组的治疗不依从的病例 治疗意愿分析 intention to treatanalysis 最差情况 分析 worst case scenario 此外 单个研究治疗评价还涉及 p35 运用有关质量评价量表进行评估 如Jadad量表 对研究质量的处理 排除质量低的研究 但有排除产生真实性结果研究的危险 纳入低质量的试验 同时探讨质量高低对效应估计值的影响 用敏感性分析探讨排除低质量研究对系统评价结果证据强度的影响 使用Meta回归模型 累积性Meta分析 六 提取信息 建立数据库 按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表 用meta分析软件 RevMan 中的MetaView或SPSS SAS EXCEL等建立数据库 注意对计量资料必须注明单位 双重录入 提取的内容 收集者的姓名 研究出处 研究者 研究的质量和结果数据 研究设计类型 方法 过程的质量控制研究对象 来源 诊断标准 入选和排除标准干预措施 干预及方法 时间 随访期结局的测量 指标 测定方法 质控 七 统计学处理 形成结果 一 效应量的统计描述二 异质性检验三 合并效应量估计与统计推断模型选择 固定效应模型随机效应模型四 敏感性分析五 结果解释 统计描述指标 连续变量 均数 平均差值 率差二分类变量 比值比 OR 相对危险度 RR 计算各指标的CI 重要性 Meta分析重要的环节目的 检查各个独立研究的结果是否具有可合并性产生异质性的原因研究设计不同试验条件不同试验所定义的暴露 结局及其测量方法不同协变量的存在注意资料的 可合并性 异质性检验 heterogeneitytest Meta分析中异质性资料处理的方法 检查一定假设条件下结果稳定性的方法目的 发现影响meta分析研究结果的主要因素 解决不同研究结果的矛盾性 发现产生不同结论的原因 分层分析 按不同研究特征 将各独立研究分为不同组按Mental Haenszel法进行合并分析比较各组及其与合并效应间有无显著性差异 八 敏感性分析 可以用直观的图示方法表示 九 总结报告 研究结果 线宽表示其95 CI 研究结果点估计值 其大小代表该研究在Meta分析中的权重 无效应线 各个研究合并后的效应估计 循证医学标志图 糖皮质激素治疗早产孕妇的系统评价结果图 偏倚的种类偏倚的检查 系统评价的偏倚及其检查 发表偏倚 publicationbias 定位偏倚 locationbiases 引用偏倚 citationbias 多次发表偏 multiplepublicationbias 有偏倚的入选标准 biasedinclusioncriteria 一 偏倚的种类 定义 具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大 产生原因 医学文献中发表偏倚的问题相当严重如果meta分析只是基于已经发表的研究结果 可能会夸大疗效 甚至得到一个虚假的疗效 一 发表偏倚 解决办法好的meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料 尤其应尽最大可能收集未发表的研究 先行将所有的RCT进行登记 通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径 应用统计学方法 计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小 评估发表偏倚对研究结果的影响 定义 在已发表的研究中 阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志 被引用的次数可能更多 重复发表的可能性更大 从而带来文献定位中的偏倚 产生原因 英语偏倚 Englishlanguagebias 文献库偏倚 Databasebias 二 定位偏倚 产生原因 支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用 杂志的知名度对文章的引用也会产生影响 三 引用偏倚 产生原因 阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告 这就使得这些文章更容易被查到并纳入Meta分析中 Meta分析中如果包括重复数据会高估疗效 四 多次发表偏倚 产生原因 通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定 那么这个标准就可能受调查者知识的影响 对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择 而阴性结果的研究被排除 五 有偏倚的入选标准 Meta分析检查上述偏倚的最佳途径 先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析检查偏倚的程度 漏斗图分析 funnelplots 计算失效安全数 fail safenumber Nfs 二 偏倚的检查 漏斗图 相对于样本量的效应值 是以研究的效应估计值作为横坐标 样本量作为纵坐标画出的散点图 漏斗图分析1 根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无 2 基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加这一事实 一 漏斗图分析 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析 TangTL 1999 如果Meta分析中没有偏倚 图形构成一个对称的倒置 漏斗 如果图形呈现明显的不对称 表明偏倚可能存在 见右图 样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内 样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内 定义Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转 用途估计发表偏移的程度 P为0 05和0 01时计算公式如下 意义失安全数 说明Meta分析的结果越稳定 结论被 研究个数 各个独立研究的 值 推翻的可能性 二 失安全数 系统评价与Meta结果的评价 1 是否明确提出了敏感的临床问题 2 文献检索方法是否详尽清楚 3 文献纳入标准是否合适 4 是否对每个研究进行了真实性评价 5 纳入研究评价结果的可重复性如何 6 结果合并是否合适 目前发表的系统综述和Meta分析存在的问题 文献查全率不高 没有列出被排除的试验 病人的特征范围 诊断标准和治疗范围不明确 对资料的可合并性的检验较差 对潜在偏倚的控制和检测不足 统计分析不规范 缺少对原始研究的质量评价 未改变方法进行敏感度分析 缺少对发表偏倚的检测 缺少对结果应用价值的评估 系统评价选题和计划书的撰写 内容 注册和进行Cochrane系统评价的基本步骤 系统评价的选题和立题 系统评价计划书的基本内容 注册和进行Cochrane系统评价基本步骤 确定题目和注册 相关评价小组联系 计划书评审 合格后发表在CL 系统评价评审 合格后发表在CL 定期更新 系统评价的选题和立题 选题和立题的基本原则 必要性 具有研究价值科学性 符合客观规律创新性 不要重复他人的工作实用性 解决临床问题可行性 具备相关条件 系统评价的选题 根据单个临床试验难以确定干预措施疗效的临床问题 是否对可能早产妊妇使用激素 在临床实践中差异较大的重要临床问题 治疗突发性耳聋有效措施是什么 立题 构成系统评价问题的四要素 研究的受试对象 主要的干预措施 研究的重要结果 研究的设计方案例 静脉硫酸镁 干预措施 是否能降低急性心肌梗死患者 研究对象 的短期死亡率 研究结果 随机对照试验 设计方案 系统评价 系统评价计划书的基本内容 为什么要撰写系统评价计划书 系统评价多为回顾性 涉及主观判断 明确系统评价的方法 研究问题的定义 研究的选择 质量评价标准 结果的分析和报告方法 减少偏倚和机遇的影响 系统评价计划书的组成 背景 选题 立题的依据系统评价的目的 纳入原始研究的标准 检索策略 系统评价的方法 选择 评价 收集数据 分析结果其它 封面 致谢 利益冲突 参考文献时间安排 人员 经费 结果传播等 例 针灸治疗癌症患者化疗后的恶心或呕吐的系统评价 背景 系统评价研究问题的重要性 研究问题涉及的历史 现状 存在的问题 提出立题的依据 与研究问题相关的社会 经济 生物学方面的信息 本例中背景描述 肿瘤患者化疗后60 90 出现恶心 呕吐 1 3患者出现条件反射 即化疗前就发生恶心 呕吐 影响患者生存质量和医生选择有效的治疗方案 剂量 目前常用止吐药有ondansetron Zofran 舒服宁 serotonin 5 HT3 拮抗剂 较多患者对上述药物无效 发生顽固性恶心 呕吐 寻求新的治疗方法 目的 明确进行系统评价的具体目的 治疗某疾病时 某措施的疗效如何 治疗某疾病的有效措施是什么 某措施治疗某疾病是否有效 治疗某疾病 某措施是否优于另一措施 本例中目的 针灸能否预防化疗导致的恶心 呕吐 针灸能否治疗化疗导致的恶心 呕吐 纳入原始研究的标准 根据研究问题的四要素确定标准 例 研究对象 化疗后发生或可能发生恶心 呕吐的肿瘤患者 不考虑性别 年龄干预措施 治疗组 采用各种方法刺激相关穴位 如针刺 针压 表面电针刺激 对照组 假性针灸或标准治疗研究结果 能否预防或缓解患者的恶心和 或呕吐设计方案 RCT和CCT controlledclinicaltrial 对照临床试验 包括假 半 随机对照研究 pseudo randomizedstudies 即指那些交替分配试验对象的临床试验 如按病人入院日期先后 按单双数 按生日 住院号等分组 检索策略 根据研究问题确定检索词 检索数据库 语种 与相关Cochrane评价小组联系 制定检索策略系统 全面进行如下检索 Cochrane协作网试验注册库 各评价小组试验注册库 电子检索 Medline Ebase等 已发表的文献的参考文献 手检 个人联系 会议论文集 正在申请的 尚未完成的试验注册库 本例中 参考Cochrane评价小组的检索策略数据库 CochraneComplementaryMedicineFieldRegistry Medline Complementary AlternativeMedicine Pain CCTR CochraneControlledTrialsRegister WebofScience Bibliographicfromretrievedarticles Conferenceabstractsandunpublishedtrials 系统评价的方法 研究选择 研究的选择标准 四要素选择方法 初筛 阅读题目 摘要 精读 阅读全文 信息不全面 与作者联系避免偏倚方法 多少人选择 是否采用盲法 是否包括专业和非专业人员 如何解决意见分歧 本例中 纳入标准 化疗的患者 至少一组使用针灸 至少结果之一为恶心 呕吐两人独立选择意见分歧 采用讨论解决 系统评价的方法 文献评价 确定文献评价内容内在真实性 internalvalidity 外在真实性 externalvalidity 影响结果解释的因素选择文献评价方法量表 清单 与相关评价小组联系多少人评价 是否盲法 人员专业确定等确定具体的评价指标随机和隐藏 盲法 基线可比性 失访 本例中 方法学质量标准 随机分配研究对象 分配方案隐藏 对结果评价者和患者采用盲法每条标准划分为 是 否 不知道每条质量标准均用于敏感性分析 系统评价的方法 资料提取 确定资料提取方式 计算机或表格收集内容设计 一般资料 研究特征 数据信息 随访和失访 分类和计量资料 收集方法 多少人收集 预试验 本例中 一般资料 肿瘤类型 分期 纳入标准 患者年龄 性别 失访 退出原因及例数 纳入研究对象的方法 大众媒体 门诊 住院 化疗药类型及致呕吐的强度治疗措施 针灸方式 手针 低频或高频电针 针灸治疗次数 治疗频率和疗程 针灸种类 传统中医五行 耳针 穴位数目 穴位 针灸师的培训和经验 系统评价的方法 资料分析 资料分析内容 定性分析 定量分析 同质性 Meta 分析 敏感性分析 亚组分析Meta 分析方法 效应指标选择 计数资料 计量资料 合成方法 固定效应或随机效应模型发表偏倚 本例中 确定异质性 有 则采用随机效应模型并进行亚组分析根据样本量加权结果分类变量 对失访 退出患者 作为无效 intention to treat worstcaseanalysis 效应指标 OR 其它 封面标题 作者 联系方式致谢利益冲突有无药厂或机构资助参考文献与背景资料相关的参考文献 相关信息 时间安排人员经费结果传播 系统评价计划书的撰写格式 Cochrane系统评价计划书 输入ReviewManager RevMan 软件 内容项目和格式固定 易于交流和输送到相关组织RevMan可从网上免费下载 Http www cochrane org 第七章循证医学实践的个体化原则与方法 第一节最佳证据具备的特性 一 真实性 主要分析内部真实性二 重要性 主要分析临床应用价值三 实用性 是否适合我的病人 四 物美价廉 第二节循证证据应用的个体化原则 一 生物学依据二 病理生理学依据三 社会 心理及经济学依据四 利弊原则效果预测 循证医学学科的客观分析 实施循证医学的困难及出路 一 EBM在国外的发展 在国外的发展1992年 JournalofAmericanMedicalAssociation 发表了EBM工作组对EBM的全面阐述 1995年以后 国际上其它著名医学期刊 如 BritishMedicalJournal TheNewEng1andJournalofMedicine TheLancet AnnalsofInternalMedicine 等纷纷发表有关EBM的述评及评论 并在全世界范围内兴起了一股EBM的热潮 20世纪90年代中期 EBM在发达国家得到了前所未有的高度重视和日益普遍的应用 1992年在英国伦敦成立了以已故临床流行病学家Cochrane的名字命名的 Cochrane中心 旨在收集世界范围的RCT 并对其进行Meta分析 即将各专业的RCT集中起来进行Meta分析 向世界临床医生提供临床决策的最佳证据 1993年10月 正式建立了世界范围的Cochrane协作网 迅速在全世界引起热烈响应 目前全世界已成立了15个Cochrane中心 BritishMedicalJournal 编辑部在2000年初出版了 BestClinicalEvidence 最佳临床证据 这本书主要介绍当前根据临床试验或系统评价所取得的最新的临床证据 每半年更新一次 美国医学会和 BritishMedicalJournal 联合创办了 Evidence basedMedicine 杂志 这是EBM发展的又一里程碑 目前 国外越来越多的临床决策开始从基于专家意见 转向基于临床证据 在英国 澳大利亚 美国等发达国家 EBM普遍应用到临床实践 EBM与医学各领域相结合 产生了循证医疗 Evidence basedhealthcare 循证诊断 Evidence baseddiagnosis 循证决策 Evidence baseddecision making 循证医疗卫生服务购买 Evidence basedpurchashing 等分支领域 EBM与临床各专业结合 产生了循证外科 Evidence basedsurgery 循证内科 Evidence basedinternal 循证妇产科 Evidence basedGynecoogy obstetrtcs 循证儿科 Evidence basedpediatrics 循证护理 Evidence basednursing 等分支学科 二 中国发展循证医学的特殊性近几年来 开始大力宣扬EBM思想 有关EBM的论文开始出现在中文医学期刊 1998年 2001年4月澳大利亚Cochrane中心受世界Cochrane协作网的委托在中国举办四期培训班 中国Cochrane中心于1998年在成都华西医科大学成立 中国Cochrane中心的成立 标志着我国临床医学