拉科酰胺的生产工艺设计

拉科酰胺的生产工艺设计 比利时UCB公司开发的新型N 甲基 D 门冬氨酸受体甘氨酸结合位点拮抗剂 临床上主要用于糖尿病性神经痛和成年癫痫患者部分癫痫发作的辅助治疗 本品系新型功能性氨基酸抗惊厥药物 具有双重抗惊厥作用 可选择性促进钠离子通道缓慢失活 并调控塌陷反应介导蛋白 2 从而延缓甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病神经性疼痛 1 1于2008年8月和10月先后在欧盟和美国批准上市 商品名Vimpat 临床研究表明 1与其它抗惊厥药相比耐受性好 且不良反应 如嗜睡及认知和行为障碍 更轻 1是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂 属于新一类功能性氨基酸 为具有全新双重作用机制的抗惊厥药物 它可选择性促进钠离子通道慢失活和调节CRMP 2 而CRMP 2可能减慢甚至阻止癫痫发展以及减轻糖尿病神经性疼痛 2 目标化合物的合成线路设计 本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作 整个工艺总体上分为五个工段 包括Boc保护 甲基化 缩合 脱Boc保护 酰化五个反应过程 和水浴冷却 减压蒸馏 水洗 萃取 干燥 过滤 重结晶等一系列单元过程 以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应 以箭头表示物料和载能介质流向 该设计的生产工艺流程方框图如下所示 N 叔丁氧羰基 D 丝氨酸 3 经硫酸二甲酯甲基化 氯甲酸异丁酯活化后生成 R 2 叔丁氧羰基氨基 3 甲氧基 N 苄基丙酰胺 5 5经脱Boc保护 N 乙酰化制得拉科酰胺 1 总收率约10 4 此法总收率较低 制备5时副产物多 用氯仿 己烷 1 9 重结晶后纯度97 3 但纯化收率仅14 本研究对方法 进行了改进 图1 以D 丝氨酸 2 为原料 经Boc保护 7 甲基化 4 N N 二环己基碳二亚胺 DCC 作用下与苄胺缩合生成5 8 再按上述方法制得1 由4制备5时 用DCC作缩合剂 反应条件温和 用丙酮 石油醚 1 3 重结晶一次 即可得到纯度93 2 的5 纯品收率81 文献 4 14 在3制备4的过程中 硫酸二甲酯与3的投料摩尔比和反应体系pH值是影响反应收率的重要因素 通过实验确定了硫酸二甲酯与3的最佳投料摩尔比为2 1 文献 4 4 1 反应体系pH10 11 收率90 文献 4 88 改进后的方法操作简便 成本低 更适合于工业化生产 总收率约60 以D 丝氨酸计 2 10 5g 0 10mol 加至水 100ml 和二噁烷 200ml 的混合液中 冰浴冷却至0 5 加入 Boc 2O 26 0g 0 12mol 搅拌下于30min内缓慢滴加三乙胺 40ml 滴毕自然升至室温反应8h TLC 展开剂 正丁醇 冰乙酸 水 8 1 1 显示反应完全后 减压蒸除溶剂 残留物用乙醚洗涤 20ml 3 加50 枸橼酸水溶液 约60ml 调至pH2 3 用乙酸乙酯 35ml 3 萃取 有机相用饱和盐水 20ml 2 洗涤 无水硫酸钠干燥后过滤 滤液减压蒸去溶剂 残留物用乙酸乙酯 石油醚 1 2 重结晶 得白色粉末状固体3 18 3g 89 文献 7 80 mp91 2 91 4 ESI MS m z 206 3 M H 223 3 M NH4 228 2 M Na 244 2 M K 3 15 0g 0 073mol 和溴化四丁铵 0 7g 0 002mol 加至甲苯 200ml 中 冰浴冷却至0 5 加入20 氢氧化钠水溶液 12ml 搅拌30min 滴加硫酸二甲酯 14ml 0 146mol 其间滴入50 氢氧化钠水溶液 约10ml 控制反应液pH10 11 滴毕于0 5 搅拌1h TLC 展开剂 甲醇 二氯甲烷 1 5 显示反应完全后静置分层 水层用50 枸橼水溶液 约35ml 调至pH2 3 用二氯甲烷 30ml 3 萃取 有机相用饱和盐水 30ml 2 洗涤 无水硫酸钠干燥 过滤 滤液减压蒸去溶剂 得淡黄色透明油状物4 14 4g 90 文献 4 88 ESI MS m z 220 2 M H 242 0 M Na 258 2 M K 直接用于下步反应 4 10 2g 0 046mol 加至无水二氯甲烷 70ml 中 加入DCC 11 4g 0 055mol 和苄胺 5 5g 0 051mol 室温搅拌5h TLC 展开剂 甲醇 二氯甲烷 1 10 检测反应完全后过滤 滤液用水 20ml 2 洗涤 减压蒸去溶剂 残留物用丙酮 石油醚 1 3 重结晶 得白色结晶状固体5 11 1g 79 文献 6 78 mp138 1 139 4 纯度95 3 HPLC法 KromasilC18柱 4 6mm 250mm 5 m 流动相0 01mol L乙酸铵 用冰乙酸调至pH4 0 甲醇 45 55 流速1 0ml min ESI MS m z 309 3 M H 331 3 M Na 347 3 M K 5 10 0g 0 032mol 溶于二氯甲烷 100ml 中 冰浴冷却至0 5 加入浓盐酸 14ml 搅拌30min TLC 展开剂 甲醇 二氯甲烷 1 10 检测反应完全后加入水 60ml 静置分层 有机层用水 25ml 3 萃取 水相合并 加30 氢氧化钠水溶液调至pH10 12 用二氯甲烷 30ml 3 萃取 有机相用饱和盐水 20ml 2 洗涤 无水硫酸钠干燥 过滤 滤液减压蒸去溶剂 得白色结晶状固体6 6 4g 96 mp227 8 229 2 文献 4 收率90 mp228 230 ESI MS m z 207 0 M H 6 5 0g 0 024mol 溶于二氯甲烷 50ml 中 冰浴冷却至0 5 加乙酸酐 2 3ml 0 024mol 后自然升至室温 搅拌30min TLC 展开剂 甲醇 二氯甲烷 1 15 检测反应完全后 依次用水 20ml 8 碳酸氢钠水溶液 20ml 和水 20ml 洗涤 减压蒸去溶剂 残留物用乙酸乙酯重结晶 得白色结晶状固体1 5 9g 99 mp142 4 143 1 D23 16 4 c1 MeOH 文献 收率95 4 mp142 144 3 D23 16 4 c1 MeOH 3 纯度99 3 HPLC法 KromasilC18柱 4 6mm 250mm 5 m 流动相0 01mol L乙酸铵 用冰乙酸调至pH4 0 甲醇 45 55 流速1 0ml min IR KBr cm 1 3290 3086 2923 2876 2819 1636 1547 1138 695 ESI MS m z 251 3 M H 268 3 M NH4 273 3 M Na 289 3 M K 1HNMR CDCl3 2 03 s 3H C CO CH3 3 38 s 3H OCH3 3 43 dd J1 7 8Hz J2 9 0Hz 1H CHH OCH3 3 81 dd J1 4 2Hz J2 9 0Hz 1H CHH OCH3 4 48 d J 6 0Hz 2H NHCH2 4 534 56 m 1H CH 6 43 6 44 brd J 5 4Hz 1H NH 6 75 brs 1H NH 7 25 7 35 m 5H PhH 文献 6 方法以2代替文献 5 方法中N Cbz D 丝氨酸作为起始原料 可简便地加酸脱除Boc保护基团 无须使用加氢脱除手段 在4的合成中 本文用便宜的三乙胺代替 甲基吗啡啉 6 作为缚酸剂 有助于降低成本 同时不影响4的手性 不会对终产物1的比旋光度产