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新药开发简介 徐明远 1 新药 NewDrugs 系指我国未生产过的药品 已生产的药品凡增加新的适应症 改变给药途径和改变剂型的亦属于新药范畴 新药的来源包括药品改变剂型 改变给药途径 增加新适应症的药品 天然产物 半合成化学物质 全合成化学物质 2 一类新药 指在世界上首创发明的一种全新原料药品成分及其制剂 或有文献报道的原料药品及其制剂 且疗效显著 一类新药是代表目前疗效最好的药物 二类新药 国外已批注生产 但未列入一国药典的原料药品及其制剂 三类新药 用几种已有成分联合加工而成的药物制剂 包括西药复方制剂 中西药复方制剂 四类新药 用天然药物中已知有效单体合成或半合成方法制造的药物 改变剂型或改变给药途径的药品 五类新药 增加适应症的药物 3 中药 第一类 1 中药材的人工制成品 2 新发现的中药材及其制剂 3 中药材中提取的有效成分及其制剂 4 复方中提取的有效成分 第二类 1 中药注射剂 2 中药材新的药用部位及其制剂 3 中药材 天然药物中提取的有效部位及其制剂 4 中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂 5 复方中提取的有效部位群 第三类 1 新的中药复方制剂 2 以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂 3 从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂 第四类 1 改变剂型或改变给药途径的制剂 2 国内异地引种或野生变家养的动植物药材 第五类 增加新主治病证的药品 4 新药开发方向 1 加强天然产物活性成分研究 从中寻找一类新药 近年来 从天然产物中研究开发新药 最引人瞩目的成果当算紫杉醇 1992年批准上市 作为治疗卵巢癌的首选药物 近70年来 我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床 其中 两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素 都是从我国常用中药发掘出来的 对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究 从而发现临床上有用的原型药物 存在着极大的机遇 发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物 经结构修饰和改造 寻找疗效更高 结构更为简单 并且便于大生产的 安全有效的候选化合物 再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市 5 1 糖和苷2 苯丙素类3 醌类4 黄酮类5 鞣质6 萜类7 生物碱 6 2 进行新药的二次开发 对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结 选择有潜力的苗头进行二次开发 从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开 分别检验其疗效 然后或者单用 或者用化学单体组方 如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙 又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析 从黄芪总皂甙分离出21种成分 其中黄芪皂甙 治疗心力衰竭有效 以黄芪皂甙 疗效最佳 可能成为新型的非洋地黄类强心药物 又据最近信息 美 韩从高丽参发现一种全新成分人参甙rf 可能作为新型非成瘾性高效止痛剂 7 随着新药研发投入持续增高 上市风险越来越大以及市场竞争加剧 新药研发面临着日益严峻的考验 特别是在全球金融危机的大环境下 成功研发上市一种高收益新药的难度越发凸显 而开发现有药物的新适应症 已日渐成为全球制药公司药物研发的常用策略 由于这些药物已经进行过临床前和临床试验 因而可以免做或少做一些新药评审所必需的实验研究 这样可以大大降低研发投入和节省研发时间 同时出现不良反应的风险也大为降低 鉴于相对较低的风险和较高的回报 对现有药物新适应症的开发 已日渐成为制药公司药物研发的常用策略 正如诺贝尔奖得主JamesW Black所言 新药发现最富有成效的途径是从老药入手 8 日益严格的新药审批制度 加之持续增长的研发成本 意味着创新药物研发之路将面临更多的障碍 已经在新药研发荆棘之路上起步的药物二次开发 无疑会在降低风险和成本及缩短审批时间方面提供一条捷径 因而成为研发公司追求高回报的诱人途径 诚然 如何成功确定现有药物新的适应症是一项严峻的挑战 同时也是成功获批的最佳机遇 9 3 从古方 验方研究开发中药新药 古方 验方通常是千百年来临床经验总结 许多方剂疗效确切 这是我国的优势 是新药研究的前提 10 4 加强中药有效部位研究 提高中药新药研制水平中医临床用药的主要形式是中药复方 它是中医理法方药的具体运用 体现了中医治疗重视扶正祛邪 标本兼治等整体观 系统论和辨证施治的法则 是多系统 多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法 所有这些都非单一成分所能概括达到的 根据中医理论和临床经验 开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色 11 中药新药研究 一种是按照天然物的研究思路 先提取分离化学成分 筛选 寻找作用靶点 明确作用机制 发现新的有效化合物 进行修饰 确定拟开发化合物 进一步进行制剂 药效 毒理研究 进而开发新药 第二种是按中药研究思路 在原有临床应用基础上 或先对中药粗体物进行整体药效试验 证明作用的可靠性 在药效指导下 进行有效部位进行筛选 找出有效部位 进一步进行药效 毒理等研究 再开发新药 第三种是先分离有效成分 再将分离得到的有效成分按中医君臣佐使进行配伍 开展临床研究 进而研制成药 12 5 将生物技术应用于中药新药的研究 应用生物技术特别是基因工程 对于开发新药有重要指导意义 中药化学成分代谢关键酶的基因调控 发酵培养条件的调控 可以大大增加有效成分的含量 在研制开发中药新药的过程中 对活性成分的分离纯化 构效关系的研究 定向诱导有效活性成分的生成 新剂型 新工艺的研制都可应用生物技术 13 6