第六章-近代有机合成策略.ppt

第六章近代有机合成策略 6 1 1基团的保护与去保护 基团保护需注意三个方面 1 保护基团在温和条件下引入 2 在所需反应条件下是稳定的 3 在温和条件下易于除去 6 1 1羟基的保护 1 醇羟基的保护 1 醚类衍生物 a 甲醚 优点 条件温和 对碱 氧化剂或还原剂很稳定 多用于单糖环状结构的经典测定 b 三甲基硅醚 对催化氢化 氧化 还原稳定 广泛用于保护糖 甾族类及其他醇 但只能在中性条件下使用 c 苄醚 广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护 三苯甲基醚 在糖 核苷和甘油酯中选择性的保护伯醇羟基 2 缩醛缩酮衍生物 a 四氢吡喃醚 应该保护羟基 b 缩醛和缩酮 3 羧酸酯类衍生物 a 乙酸酯 b 三氯乙基氯甲酸酯 2 酚羟基的保护 6 1 2羰基的保护 1 缩醛 缩酮衍生物 1 二甲基或二乙基缩醛缩酮 适用于醛或位阻小的酮 类似醇羟基的保护 详见P148 2 环状缩醛缩酮 2 烯醇醚和烯胺衍生物 1 烯醇醚和硫代烯醚 保护不饱和羰基化合物 2 烯胺 限于甾体化合物中羰基保护 对碱敏感的羰基保护基 6 1 3氨基的保护 稳定性 苯甲酰基 乙酰基 甲酰基 在多肽合成中 常用三氟乙酰基 Tfac 叔丁氧羰基 t Box Boc 三氯乙氧羰基 Tceoc 苄氧羰基Cbz以及邻苯二甲酰基 Phth 做氨基的保护基团 6 1 4碳氢键的保护 1 乙炔衍生物活泼氢的保护 2 芳烃中碳氢键的保护 1 间位定位基 以羧基为保护基 以磺酸基为保护基 以硝基为保护基 2 邻对位定位基 以叔丁基为保护基 以卤素为保护基 3 脂肪族化合物碳氢键的保护 由苯合成 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 要做好有机合成路线设计 除了对有机合成技术要熟练掌握以外 很重要的是要有科学的思维方法 即要有逻辑思维 这方面也有一些固定的原则和成熟的方法 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 6 2 1合成路线设计的原则与基本方法 1 逆合成法 Retrosynthesis 逆合成法是有机合成路线设计的最简单 最基本的方法 其他一些更复杂的设计方法都是建立在此方法的基础上的 所以我们首先要掌握逆合成法 有时也叫做反合成法 antitheticsynthesis 整个思路也可称为逆 反 合成分析 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 6 2 1合成路线设计的原则与基本方法 1 逆合成法 Retrosynthesis 合成是指从某些原料出发 经过若干步反应 最后合成出所需的产物 最后产物就是合成目标物 或叫 目标分子 targetmolecule TM 实际上 进行合成路线设计时是反其道而行之 即从目标分子的结构出发 逐步地考虑 先可由哪些中间体合成目标物 再考虑由哪些原料合成中间体 最后的原料就是 起始物 startingmaterial SM 这种方法就是 逆合成 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis 判别一个合成路线的优劣及可行性1 反应步骤尽可能少 2 每一步的产率尽可能高 3 反应条件尽可能温和 易于达到 4 中间产物和最终产物的分离纯化容易进行 5 起始原料 试剂尽可能廉价易得 反应时间尽可能少 6 新理念 绿色 原子经济效率等 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 6 2 1合成路线设计的原则与基本方法 2 分子简化法 Simplication 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 6 2 1合成路线设计的原则与基本方法 2 分子简化法 Simplication 如一个分子有明显的对称性 在考虑它的合成法时就应充分利用其对称性来简化合成方法 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 6 2 1合成路线设计的原则与基本方法 3 官能团的置换或消去 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 6 2 1合成路线设计的原则与基本方法 3 官能团的置换或消去 MichaelReaction O C H 2 C O 2 E t H H 2 O 2 PhSeBr O C H 2 C O 2 E t H 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection 前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行拆解 也叫拆开 成两个极性分子 实际上 这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一 同一目标物可以有几种拆解的方法 就需要加以比较 确定应采用何种合成方法 在下例中 逆合成箭头上标志拆解处 这里主要的是 合适的拆开部位 键极性的方向 就涉及试剂的选用 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection i 会集法 Convergence 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection i 会集法 Convergence 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection 逐步拆解法 Convergence 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection ii 在 碳的位置上拆开 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection ii 在 碳的位置上拆开 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection iii 在共同碳原子处拆开 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection iii 在共同碳原子处拆开 有机合成设计6 2有机合成路线设计的基本方法 4 拆解 Disconnection IV 避免大环的合成因为八圆以上大环的化合物不易获得 而这方面的化学反应也很少开发 所以解时应尽量避免形成大环的合成基 当然 随着大环化合物研究的进展 这个原则将会逐渐被修饰 有机合成设计6 31 5 二羰基化合物的拆开 下列Michael反应的机理可以帮助我们记忆 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 1 羟基酸迄今为止 所有的二基因切断都是有合理的合成子 这些合成子都在适当的位置上借助官能团来稳定的负离子和正离子 但是 这种情况并不是一成不变的 如 然而我们得到明显不合理的合成子COOH 实际上 这个合成子是一个普通的试剂 一个简单的一碳负离子 它能够与酮发生加成物方便的转化成为我们需要的目标产物 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 因此 羟基酸最好以一个醛和CN 来制取 腈与酸或碱的水溶液共沸 就水解得到羧酸或其羧酸盐 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 2 H 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 羟基酸的合成方法进行精心的改变就可以得到一个合成氨基酸的通法 实际上 其反应机理是产生被氰离子所捕获的亚胺中间体 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 氰离子也参加了生成 羟基酮的特殊反应 这个负离子可和另一个苯甲醛分子反应 最终给出 羟基酮 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 这个产物称为苯偶姻 因此该反应通称为苯偶姻缩合反应 除氰离子外不再需要碱 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 2 羟基酮的拆开 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 如在下面各合成实例中 1 Na NH3 l 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 在酸性溶液中 二元叔醇会自动形成环醚 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 O C H O O H O C O H C H 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 3 1 2 二醇 制备1 2 二醇的最好方法是将烯烃用OsO4或KMnO4之类的试剂进行羟基化反应 烯烃可以从Wittig反应制得 1 2 二醇可以用下列方式拆开 Wittig反应 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 采用上述分析可以方便地制得下列化合物 这种羟基化反应对双键是顺式加成 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 对称二醇化合物可用游离基反应制取 有机合成设计6 4 羟基羰基化合物的拆开 一个与此密切相关的羰基还原成键反应是酯分子内的反应 叫做酮醇缩合 此反应也产生1 2 二氧化的碳架 有机合成设计3 7 羟基羰基化合物的拆开 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 1 1 4 二羰基化合物丙酮基丙酮是最简单的1 4 二酮 由下列它的合成法中可以体会出1 4 二酮应该怎样来拆开 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 由此可以看出 1 4 二羰基化合物的拆分 酮的 氢原子可以被氯或溴所取代 反应可用酸或碱催化 在酸催化的反应中可以分离出一卤代 二卤代 三卤代衍生物 而在碱性溶液中则直接产生三卤代丙酮衍生物及卤仿 说明引入的卤原子会增加同碳上剩余氢原子的酸性 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 C O 2 E t O B r O 2 乙酰 3 甲基氧代戊酸乙酯的合成路线 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 按照前面介绍的方法 此化合物似乎可以用如下切断方式进行合成 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 实际上 此反应如图示方式进行 得到 环氧酸酯 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 那么 我们必须采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲核试剂的角色 一个有效的方法就是将其变成烯胺 是烯胺进攻活泼的 羰基卤代物而不是羰基本身 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 根据我们前面的介绍 目标化合物的合成可以从 不饱和酮入手 于是得到一个1 4 二酮 因此必须用到我们前面介绍的方法 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 2 羟基羰基化合物 我们可以再次用烯胺作为烯醇的合成子 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 但实际上 这两个试剂结合并不产生原来的化合物 而是一个内酯 这个内酯非常有用 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 如制备左面的目标化合物 先通过官能团转化 可以发现它是一个 羟基羰基化合物 H2O 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 显然 这些化合物也将是 不合理的切断 然而我们可用不同的方法来回避这个问题 那就是使用一个所谓的 切断 而这个 切断 实际上是把两个羰基连结起来 因为环已烯衍生物可以用Diels Alder反应制得 所以我们很容易制取范围广泛的各类1 6 二羰基化合物 这样的反应可用臭氧或它的等价物来完成 3 1 6 二羰基化合物的合成 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 的合成路线 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 O O O C O O C O O 3 H O 2 C H O 2 C C O C O O H H 2 O TM 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 另一个制环已二烯化合物的方法是部分还原苯环 这就是使用伯奇 BirchA J 还原法 它是用钠或锂在液氨或胺中的溶液来还原芳香环 苯衍生物生成共轭的环已二烯化合物 吸电子取代基留在饱和碳上 而供电子则留在不饱和碳上 有机合成设计6 51 4 和1 6 二羰基化合物的拆开 臭氧化反应中 断裂的是电子最丰富的价键 实例分析 1 3 位氧化了的碳架b 羟基羰基化合物a b 不饱和羰基化合物b 二羰基化合物 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis 实例分析18 1 3 位氧化了的碳架b 羟基羰基化合物 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis 1 2 氧化了的碳架切断得到不合逻辑的片段 实例分析19 1 3 位氧化了的碳架a b 不饱和羰基化合物 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis 无a 氢的醛 具有a 氢的羰基酸 以上主要利用Aldol反应和Aldol缩合 实例分析 1 3 位氧化了的碳架b 二羰基化合物 利用酯缩合 酮酯缩合 b 二羰基化合物的烷基化反应等 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis 该路线更优 实例分析 1 3 位氧化了的碳架b 二羰基化合物 利用酯缩合 酮酯缩合 b 二羰基化合物的烷基化反应等 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis 芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件 实例分析 1 3 位氧化了的碳架b 二羰基化合物 利用酯缩合 酮酯缩合 b 二羰基化合物的烷基化反应等 逆合成分析 RetrosyntheticAnalysi