第六章-逆合成分析法与合成路线设计.ppt

第6章逆合成分析法与合成路线设计 20世纪60年代 Corey在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上 提出了合成路线设计及逻辑推理方法 创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法 逆合成分析法 该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 1 合成子 Corey的定义 合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元 在这些结构单元中 只有 d 和 e 是有效的 叫有效合成子 因为 d 可以修饰为C6H5COC HCOOCH3 e 可以修饰为 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 1 合成子 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 1 合成子 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 1 合成子 目标分子 亲电体 亲核体 给予合成子 donorsynthon 简称为d合成子 接受合成子 acceptorsynthon a合成子 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 1 合成子 与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂 依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类 如果官能团本身的碳原子C1具有活性 则该试剂为a1或d1合成子 如果 碳原子C2是反应中心 我们称它为a2或d2合成子 如果 碳原子C3是反应部位 则相应地称为a3或d3合成子等等 官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键 这种情况称为d0合成子 没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 1 合成子 常见合成子和等价试剂 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 1 合成子 a和d合成子转换 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 1 合成子 和e合成子 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 2 合成子产生的基本方法 逆合成转变是产生合成子的基本方法 这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化 每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元 只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时 才能有效地使分子简化 Corey将这种结构称为逆合成子 retron 上式中的双箭头表示逆合成转变 和化学反应中的单箭头含义不同 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 2 合成子产生的基本方法 常用的逆合成转变法是切断法 disconnection缩写dis 它是将目标分子简化最基本的方法 切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂 究竟怎样切断 切断成何种合成子 则要根据化合物的结构 可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定 一个合理的切断应以相应地合成反应为依据 否则 这种切断就不是有效切断 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 2 合成子产生的基本方法 逆合成切断 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 2 合成子产生的基本方法 逆合成连接 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 2 合成子产生的基本方法 逆合成转换 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 3 合成问题的分类 既然合成路线的设计是从目标分子 TargetMoleoule 即从计划要合成的分子结构出发 我们就应对分子结构进行一下分析 看它是由哪部分组成的 一般说 分子主要包括骨架和官能团两部分 在合成过程中这两部分有变与不变两种可能 因此我们可以将合成问题归纳成有四种类型 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 3 合成问题的分类 一 骨架与官能团都没有变化在下列反应中分子中的骨架与官能团都没有变化 改变的只是官能团的位置 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 3 合成问题的分类 二 骨架不变而官能团变化苯系化合物的合成许多属于这种类型 因为苯及其若干同系物大量存在于煤焦油及石油中 在合成过程中一般不需要去构成苯环 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 3 合成问题的分类 三 骨架变化而官能团不变在重氮甲烷作用下环己酮转变为环庚酮的反应即属于本类型 反应中除得到约60 的环庚酮外还有环氧化物和环辛酮副产物形成 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 3 合成问题的分类 四 官能团和骨架都变化 骨架大小的变化在合成上常常更为重要 如 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 4 设计合成路线的具体步骤 第一步 分析 原理的推导 从目标分子出发 分析结构 反推路线 追溯到最终所需原料 是否符合易得 价廉 否则 应放弃重推 确定实用的路线 将上法推出的路线进行比较和试用 直到实用路线为止 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 4 设计合成路线的具体步骤 第二步 合成 确定反应的具体条件 酸碱环境 何种溶剂 温度 压力 光照 催化剂 适当的控制反应 引入导向基 保护基等 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 4 设计合成路线的具体步骤 例 试设计对一氨甲基苯甲酸水合物的合成路线 分析 着眼于羧基 着眼于氨甲基 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 4 设计合成路线的具体步骤 根据结构分析 运用所学过的知识 可以设计出四条合成路线合成 骨架不变 官能团部分变 选对 硝基苯甲酸法 此合成路线技术条要求不高 但原料氰化钠有毒 浓盐酸对设备腐蚀性大 三废处理较难 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 4 设计合成路线的具体步骤 骨架不变 官能团全变对二甲苯法 优点 工艺简单技术要求不高 设备也无特殊要求 腐蚀性不大 原料成本低缺点 有大量副产品对苯二甲酸 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 4 设计合成路线的具体步骤 骨架不变官能团全变 把前两种方法结合起来 采用对 甲基苯胺法 此合成路线技术要求不高 但原料毒性较大 氧化反应对设备腐蚀性大 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 4 设计合成路线的具体步骤 骨架不变 官能团引入一个 部分变 甲苯法 此合成路线原料易得 技术要求条件一般 但对设备腐蚀性较大 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 4 设计合成路线的具体步骤 四条路线 各有千秋 略有差异 都是工业上曾经用过的路线 故可因地制宜选用 结论 从目标分子的结构入手 只要回推得合理 各路线都可以 目的 熟悉合成的分类 了解到合成路线可以有多种 但具体哪一种合适 要具体分析 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 5 书写合成路线的通则 书写合成路线 一般应遵守下列七条常见原则 每一步可用示意式表示 不必写完整的方程式 箭号 表示反应 原料写在箭号尾部 主要产物写在箭号头端 副产物可以不写 或写在箭号的下边 其左冠以减号 试剂 催化剂或其他反应条件 写在箭号的上边 有时 箭号的上边写不完时 也可写在箭头的下边 但不写 号 不写温度和压力数值时 表示常温 常压下进行 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 5 书写合成路线的通则 使用任何无机试剂 不必写其制法 如NaOH HCl KMnO4等可直接用 常用的简单有机化合物 如甲醛 乙醇 丙酮等 没特别指明 可以不必写制法 为节省时间和篇幅 两步以上的简单反应 可合在一个箭头上写出 但必须标明 各步次序 等 若反应得到几种异构体 最好不选用此反应 应写明分离异构体的步骤 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 2 合成子产生的基本方法 2 丁醇的两种切断 6 1逆合成分析法 6 1 1逆合成分析法概念 2 合成子产生的基本方法 叔醇的切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 1 在不同部位将分子切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 1 在不同部位将分子切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 1 在不同部位将分子切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 2 在逆合成转变中将分子切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 2 在逆合成转变中将分子切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 3 加入基团帮助切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 3 加入基团帮助切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 3 加入基团帮助切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 3 加入基团帮助切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 3 加入基团帮助切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 4 在杂原子两侧切断 碳原子与杂原子形成的键是极性共价键 一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成 对分子框架的建立及官能团的引入也可起指导作用 所以目标分子中有杂原子时 可考虑选用这一策略 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 4 在杂原子两侧切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 4 在杂原子两侧切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 4 在杂原子两侧切断 合成有以下两种方法 方法一 此法较成熟 但氯丙酮为催泪剂 操作不方便 方法二 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 4 在杂原子两侧切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 5 围绕官能团处切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 5 围绕官能团处切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 5 围绕官能团处切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 6 变不对称分子为对称分子 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 7 利用分子的对称性进行切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 1 逆合成分析法的一般策略 7 利用分子的对称性进行切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 1 羟基羰基化合物和 不饱和化合物的切断 羟基醛酮切断有如下规律 1 切断 键 2 切断 C上的氧 氢键 OH中的氢变为 C上的氢 3 C和它上的OH中的氧变为羰基 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 1 羟基羰基化合物和 不饱和化合物的切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 1 羟基羰基化合物和 不饱和化合物的切断 对这类化合物有如下切断规律 1 切断 烯键 2 C上加两个氢 3 C上变为羰基 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 1 羟基羰基化合物和 不饱和化合物的切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 1 羟基羰基化合物和 不饱和化合物的切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 2 1 3 二羰基化合物的切断 1 3 二羰基化合物的制备 通常是用克莱森 Claisen 缩合反应 根据该缩合反应的特点 可以做如下切断 酯分子内缩合叫狄克曼 Dieckmann 环化 不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化 例如 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 2 1 3 二羰基化合物的切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 2 1 3 二羰基化合物的切断 切断a法 合成 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 2 1 3 二羰基化合物的切断 切断b法 合成 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 2 1 3 二羰基化合物的切断 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 2 1 3 二羰基化合物的切断 切断 合成 丙酮不能与草酸缩合 但草酸二乙酯却能与丙酮发生Claisen反应 反应如下 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 2 1 3 二羰基化合物的切断 切断 合成 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 3 1 5 二羰基化合物的切断 Michael缩合 也称Michael反应 是合成1 5 二羰基化合物的重要反应 是含有活泼氢化合物在 不饱和羰基化合物上的共轭加成反应 可用通式表示如下 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 3 1 5 二羰基化合物的切断 例27 合成5 5 二甲基 1 3 环己二酮 切断 合成 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 3 1 5 二羰基化合物的切断 例28 合成 10 甲基 1 9 3 4 六氢 2 萘酮 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 3 1 5 二羰基化合物的切断 例29 合成1 4 二苯基 2 6 二氧代哌啶 3 羧酸乙酯 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 4 1 4和1 6 二官能团化合物 合成1 4 二官能团化合物一般采用 溴代羰基化合物与烯醇类负离子的新核取代反应 据此 我们就可以对1 4 二官能团化合物进行逆合成分析 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 4 1 4和1 6 二官能团化合物 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 4 1 4和1 6 二官能团化合物 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 4 1 4和1 6 二官能团化合物 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 4 1 4和1 6 二官能团化合物 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 4 1 4和1 6 二官能团化合物 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 4 1 4和1 6 二官能团化合物 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 5 环加成反应 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 5 环加成反应 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 2 几种重要类型目标化合物的简化 5 环加成反应 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 3 逆合成法系统应用举例 6 1逆合成分析法 6 1 2逆合成分析法 3 逆合成法系统应用举例 6 2合成路线设计 6 2 1合成路线设计实例 例34 试对镇痛药度冷丁作切断分析 并设计合成路线 6 2合成路线设计 6 2 1合成路线设计实例 例35 试对下面多烯化合物作切断分析 并设计合成路线 6 2合成路线设计 6 2 1合成路线设计实例 例36 子试对下面稠环化合物作切断分析 并设计合成路线 6 2合成路线设计 6 2 1合成路线设计实例 例37 试对下面桥环化合物作切断分析 并设计合成路线 6 2合成路线设计 6 2 1合成路线设计实例 例38 试对2 茉莉酮作切断分析 并设计合成路线 切断一 合成一