循证的支持-足量美托洛尔安全耐受ppt课件.ppt

从循证角度看待足量美托洛尔的安全性 1 目录 我国 受体阻滞剂使用剂量不足 较指南推荐差距甚大担忧之一 足量 受体阻滞剂导致心率血压过低 担忧之二 东 西方人群对足量 受体阻滞剂存在差异 担忧之三 足量导致过度 1受体阻滞从而阻滞 2受体 2 近年 ChinaPEACE 回顾性AMI研究口服美托洛尔的患者中 高达73 6 的AMI患者累积剂量不足25mg d 一项 受体阻滞剂用于中国急性心梗患者早期治疗的全国性评估 ChinaPEACE研究 共纳入2001年 2006年及2011年3年在中国162家医院就诊的6426例急性心肌梗死 AMI 患者 评估AMI患者入院24h内 受体阻滞剂的使用率 使用类型和剂量 并在理想患者和高危患者中分析未使用 受体阻滞剂治疗的人群特征 理想患者 排除至少伴有一项心源性休克危险因素 年龄 70岁 SBP110次 分 的患者结果发现 我国AMI患者早期使用 受体阻滞剂治疗状况不理想 在可获益患者中使用不足 其他比索洛尔阿替洛尔美托洛尔 50mg d美托洛尔 25 50mg d美托洛尔 25mg d ZhangHB etal AmHeartJ 2015 170 3 506 515 e1 3 受体阻滞剂使用剂量不足的现象并不鲜见我国一项调查显示 美托洛尔在稳定型心绞痛患者使用剂量不足40mg d 陈韵岱 等 中华医学杂志 2015 95 28 2272 2276 入院平均剂量 出院平均剂量 38mg d 39mg d 琥珀酸美托洛尔 该项研究纳入2011年在全国298家医院进行了慢性稳定型心绞痛患者药物治疗依从性调查 收集患者临床信息及用药信息 调查时是否服用 阻滞剂将患者分为用药组 n 3060 和未用药组 n 1951 基线调查3个月后对患者进行1次随访 比较两组患者的就诊医院特征 人口学特征 心血管危险因素 冠心病诊断方法 冠状动脉血运重建史 冠心病二级预防用药 调查显示 在临床诊断为稳定型心绞痛的中国患者中 受体阻滞剂的使用尚不充分 一项慢性稳定型心绞痛患者药物治疗依从性调查 4 2013ACC权威指南推荐STEMI患者若耐受 美托洛尔应滴定至足剂量200mg AmericanCollegeofEmergencyPhysicians etal JAmCollCardiol 2013 61 4 e78 140 5 受体阻滞剂使用剂量不足的现状与指南推荐剂量存在一定差距的担忧 担忧之一 足量 受体阻滞剂是否会导致心率血压过低 担忧之二 东 西方人群对足量 受体阻滞剂是否存在差异 担忧之三 足量是否会导致过度 1受体阻滞从而引发阻滞 2受体 6 目录 我国 受体阻滞剂使用剂量不足 较指南推荐差距甚大担忧之一 足量 受体阻滞剂导致心率血压过低 担忧之二 东 西方人群对足量 受体阻滞剂存在差异 担忧之三 足量导致过度 1受体阻滞从而阻滞 2受体 7 BB抑制交感过度激活 降低心率血压 改善心肌缺血 延缓冠心病进程 WeberMA AmJCardiol 2002 89 suppl 27A 33A吴学思 中华内科杂志 2006 45 7 601 602 8 心率与血压水平密切相关 WannametheeG etal JournalofCardiovascularRisk 1994 1 223 230 一项荟萃研究 纳入7735例40 59岁男性 按照心率研究对象分为5组 60次 分 60 69次 分 70 79次 分 80 89次 分 90次 分 计算各组研究对象的收缩压 舒张压平均值 60 60 70 70 80 80 90 90 9 我国开滦研究表明 静息心率加快显著增加高血压 心梗和死亡的发生风险 WangA etal JournalofHypertension2014 32 1600 1605 WangA etal PLoSOne 2014Oct24 9 10 e110985 开滦研究是中国大型的长期观察性队列研究 入组101510例唐山开滦社区居民 研究心血管疾病相关危险因素的作用 平均随访3 5年亚组研究结果显示 心率加快显著升高一般人群的高血压 心梗和死亡风险 心率每增加10bpm 心血管死亡和心梗风险分别增加10 和15 RR 1 0 71 1 43 1 03 0 99 1 08 1 09 1 03 1 15 1 24 1 13 1 36 1 47 1 28 1 69 心率升高增加高血压发生风险 心率升高增加心血管死亡和心梗发生风险 10 KollochR etal EurHeartJ 2008May 29 10 1327 34 TNT研究 多变量分析显示 HR每增加10bpm 主要心血管事件风险增加8 TNT研究为一项大规模的随机临床试验 比较高剂量阿托伐他汀 80mg d 和中等剂量阿托伐他汀 10mg d 在稳定型冠心病患者中二级预防的研究 纳入9580例稳定型冠心病患 连续变量基线静息心率分为 70次 分和 70次 分 平均随访4 9年 单变量模型 HR每增加10次 分 主要CV事件风险增加16 HR1 1695 CI1 10 1 23P 0 0001 多变量模型 HR每增加10次 分 主要CV事件风险增加8 HR1 0895 CI1 02 1 16P 0 01 11 RHR从70bpm增加到80bpm 不良事件风险增加31 不良事件风险心率最低点 RHR59bpm RHR 75bpm 不良事件风险增加显著 KollochR etal EurHeartJ 2008May 29 10 1327 34 INVEST研究 心率与不良事件风险呈J型相关 一项多中心 随机研究 纳入22192例高血压伴稳定性冠状动脉疾病患者 随机采用维拉帕米 Ve SR 240mg d 阿替洛尔 At 50mg d 治疗 剂量滴定到最大耐受剂量 直至达到目标血压 前6个月每6周随访一次 随后每6个月一次 平均随访2 7年 主要终点 不良结局 首发全因死亡 非致死性心梗 非致死性卒中结果显示 基线RHR与不良结局呈线性相关 随访RHR与不良结局呈J型相关 12 心率 血压降低系BB的正常药理作用 BB是否会引发心率 血压过低 然而 足量BB是否会引发心率 血压过低 13 一项稳态交叉研究表明 美托洛尔对心率降幅不具剂量依耐性50mg 100mg 200mg美托洛尔心率降幅分别为19 1 23 3 26 0 一项稳态交叉研究1 纳入12例健康男性 平均年龄25岁 随机分为美托洛尔CR ZOK50mg组 美托洛尔CT50mg组和安慰剂组 通过运动心率的降幅评估 1受体阻滞剂的疗效4项研究2分别纳入18例健康青年人群 每项研究随机服用美托洛尔缓释片od 100mg 200mg 300mg 400mg 和平片100mg od bid tid qid 组 评估美托洛尔不同剂型的药代动力学 WieselgrenI etal JClinPharmacol 1990 30 2Suppl S28 32 LuckerP etal JClinPharmacol 1990 30 2Suppl S17 27 美托洛尔日剂量 mg 14 研究表明 100mg美托洛尔缓释片血药浓度较平片更平稳 4项研究分别纳入18例健康青年人群 每项研究随机服用美托洛尔缓释片od 100mg 200mg 300mg 400mg 和平片100mg od bid tid qid 组 评估美托洛尔不同剂型的药代动力学 LuckerP etal JClinPharmacol 1990 30 2Suppl S17 27 15 100mg美托洛尔缓释片对心率控制较平片更平缓缓释片最大运动心率降幅可达12 6 低于平片23 3 该研究纳入10例男性健康个体 平均年龄为27岁 平均体重为60kg 比较美托洛尔ZOK100mg和普通美托洛尔100mg的药物代谢和药代动力学 LuckerP etal JClinPharmacol 1990 30 2Suppl S17 27 最大运动心率降幅 16 研究表明 美托洛尔200mg不会引发心率过低 一项研究纳入27例可疑急性心梗患者 经过2天的常规美托洛尔治疗后 随机开放标签分组为美托洛尔平片组 50mgQ6h到100mgBID 美托洛尔缓释片组 200mgQD 各组治疗3天结果显示 美托洛尔缓释片血药浓度平缓 与美托洛尔平片的AUC相似 KarlsonBW etal Cardiology2014 127 73 82 55bpm 美托洛尔缓释片组的心率变化情况 基线 62bpm 第二天最低心率中值 59bpm 第3天最低心率中值 61bpm 17 研究表明 美托洛尔200mg不会引发血压过低 一项开放 随机平行研究 纳入27例可疑急性心梗患者 经过2天的常规美托洛尔治疗后 随机开放标签分组为美托洛尔平片组 50mgQ6h到100mgBID 美托洛尔缓释片组 200mgQD 各组治疗3天结果显示 美托洛尔缓释片血药浓度平缓 与美托洛尔平片的AUC相似 KarlsonBW etal Cardiology2014 127 73 82 美托洛尔缓释片组的血压变化 基线 126 70mmHg 第二天 111 65mmHg 第3天 110 65mmHg 18 目录 我国 受体阻滞剂使用剂量不足 较指南推荐差距甚大担忧之一 足量 受体阻滞剂导致心率血压过低 担忧之二 东 西方人群对足量 受体阻滞剂存在差异 担忧之三 足量导致过度 1受体阻滞从而阻滞 2受体 19 TheMIAMITrialResearchGroup EuropeanHeartJ 1985 6 199 226 1985年MIAMI研究 美托洛尔200mg d降低西方AMI患者高危患者死亡率达29 一项多中心双盲随机对照研究 纳入5778例多国确诊或疑似的急性心梗患者 入院24小时内随机分为美托洛尔组 n 2877 安慰剂组 n 2901 美托洛尔组入院后每隔2分钟静注15mg 15分钟后开始每6小时口服美托洛尔50mg治疗2天 从第3天 第15天 美托洛尔100mgBID 20 COMMITCollaborativeGroup Lancet2005 366 1622 32 COMMIT CCS 2研究为一项2 2析因设计随机安慰剂对照研究 共纳入45852例急性心梗后患者 入院后随机分为美托洛尔组 n 22929 和安慰剂组 n 22923 随访时间为出院时或给药4周结果显示 早期使用美托洛尔治疗可降低急性心梗患者再梗风险和室颤风险 2005年COMMIT研究证实 200mg美托洛尔可降低东方心梗患者再梗风险18 室颤风险17 21 TheMIAMITrialResearchGroup EuropeanHeartJ 1985 6 199 226 COMMITCollaborativeGroup Lancet2005 366 1622 32 COMMIT CCS 2研究为一项2 2析因设计随机安慰剂对照研究 评估在高危心梗患者使用美托洛尔的获益与风险评估 共纳入45852例急性心梗后患者 入院后随机分为美托洛尔组 n 22929 和安慰剂组 n 22923 随访时间为出院时或给药4周 结果显示 早期使用美托洛尔治疗可降低急性心梗患者再梗风险和室颤风险MIAMI为一项随机双盲研究 纳入5778例确诊或疑似的急性心梗患者 入院24小时内随机分为美托洛尔组 n 2877 和安慰剂组 n 2901 结果显示 美托洛尔200mg可降低死亡风险两项研究所用剂量均为200mg COMMIT CCS 2研究揭示 东 西方人群对200mg美托洛尔的耐受性无明显差异 22 期临床研究显示 稳定型心绞痛患者对190mg琥珀酸美托洛尔缓释片耐受性与95mg相当 2012年亚太心脏大会 长城心脏病学会议 倍他乐克 期临床研究 ClinicalTrials govIdentifier NCT01213173 入选前BB治疗至少4周 琥珀酸美托洛尔47 5mg 3 9周 研究治疗8周后组内24小时平均心率的影响治疗2周和8周后 静息心率控制 60bpm的患者比例评估治疗2周和8周两组与基线相比心绞痛频率的变化 研究不同剂量的琥珀酸美托洛尔 95mgvs190mg 对稳定型心绞痛患者心率控制的影响有何差异 同时观察两者的耐受状况 研究目的 一项研究纳入231例稳定型心绞痛患者 导入期接受47 5mg琥珀酸美托洛尔治疗一周 一周后随机接受琥珀酸美托洛尔入两组 研究设计 导入期琥珀酸美托洛尔47 5mg 主要终点 研究治疗8周对两组药物24小时平均心率的影响 次要终点 琥珀酸美托洛尔95mg 琥珀酸美托洛尔95mg 琥珀酸美托洛尔190mg 0 1 23 期临床研究显示 稳定型心绞痛患者对190mg琥珀酸美托洛尔缓释片耐受性与95mg相当 95 190mg琥珀酸美托洛尔缓释片停药率与47 5 95mg组无显著差异 2012年亚太心脏大会 长城心脏病学会议 倍他乐克 期临床研究 ClinicalTrials govIdentifier NCT01213173 24 目录 我国 受体阻滞剂使用剂量不足 较指南推荐差距甚大担忧之一 足量 受体阻滞剂导致心率血压过低 担忧之二 东 西方人群对足量 受体阻滞剂存在差异 担忧之三 足量导致过度 1受体阻滞从而阻滞 2受体 25 琥珀酸美托洛尔缓释片血药浓度平稳100 200mg美托洛尔缓释片均在治疗窗1内 1 AbrahamssonB etal JClinPharmacol 1990 30 2suppl S46 S54 2 AnderssonB etal JCardiacFailure 2001 7 311 317 3 SandbergA etal EurJClinPharmacol 1988 33 Suppl S9 S14 26 190mg琥珀酸美托洛尔缓释片 对糖脂代谢无显著影响 FPG无显著变化 TC无显著变化 9周后P NSvs 基线 一项研究纳入231例稳定型心绞痛患者接受47 5mg倍他乐克缓释片 治疗一周 一周后随机分入两组 一组 n 116 继续服用倍他乐克缓释片 47 5mg 共2周 如果耐受性良好且收缩压 100mmHg 随访时12导联ECG显示心率 45bpm 则加量至95mg 并持续服用6周 另一组 n 115 服用95mg共2周 如果耐受性良好且收缩压 100mmHg 随访时12导联ECG显示心率 45bpm 则加量至190mg 并持续服用6周结果显示 9周后 美托洛尔190mg的24小时平均心率控制优于95mg 琥珀酸美托洛尔95 190mg治疗稳定型心绞痛时能安全耐受 9周后P NSvs 基线 FPG 空腹血糖TC 总胆固醇 2012年亚太心脏大会 长城心脏病学会议 倍他乐克 期临床研究 ClinicalTrials govIdentifier NCT01213173 27 高剂量美托洛尔缓释片对伴非哮喘性COPD的冠状动脉疾病患者气道阻力基本没有负面影响 该项研究纳入50例伴COPD的CAD患者 年龄57 3 10 1岁 其中27例患者接受美托洛尔缓释片od 23例接受美托洛尔平片bid 美托洛尔缓释片日剂量由53 19mg调量到92 6 18mg 美托洛尔平片日剂量由98 9 37mg增至189 37mg 在第一天 第一个月 第三个月时进行肺功能检查结果显示 两组患者的FEV1均没有明显降低 并且没有发生不良事件 美托洛尔 平片或缓释片 可安全用于伴非哮喘性COPD的CAD患者 CamsariA etal HeartVessels 2003Sep 18 4 188 92 FEV1 第一秒用力呼气容积COPD 慢性阻塞性肺病 结果显示 两组患者的FEV1均没有明显降低 且无不良事件发生 两个治疗组间 基线FEV1与第三个月FEV1均无显著差异 监测时间 28 COMMIT CCS 2研究 美托洛尔组房室阻滞发生率与安慰剂组无显著差异 COMMITCollaborativeGroup Lancet2005 366 1622 32 COMMIT CCS 2研究为一项2 2析因设计随机安慰剂对照研究 评估在高危心梗患者使用美托洛尔的获益与风险评估 共纳入45852例急性心梗