功能失调性子宫出血的临床路径

功能失调性子宫出血的临床路径 异常子宫出血月经前后育龄期绝经过渡期排卵期青春期有无规律按年龄分按月经期分出血模式确认血常规、凝血月经过多按出血量分妊娠试验排除全身疾病及服药史月经史、既往疾病、服药史妊娠相关疾病（+）排除阴道或宫颈器质性病态妇产科检查贫血程度凝血功能除 外 器 质 性 疾 病子宫占位病态宫腔占位病态B超宫腔镜定位活检+病灶切除送病理确定诊断排除甲亢、甲减、高PRL血症内分泌激素测定功能失调性子宫出血排卵期出血黄体萎缩不全黄体功能不全月经过多无排卵型功能月经无规律月经有规律可循，BBT双相有排卵型功血月经量80ml或主诉月经量大BBT一、诊断流程功血的诊断应按照下列步骤进行：1确定异常子宫出血的模式：如果周期、经期、经量都异常称之为不规则出血。经间期出血是指两次正常月经之间有点滴出血，可分为卵泡期出血、围排卵期出血、黄体期出血。2. 除外器质性疾病：这是诊断功血的关键，功血应该与所有引起异常子宫出血的器质性疾病，包括非生殖道及生殖道其他部位的出血、全身器质性疾病、生殖系统疾病和医源性出血相鉴别。少数情况下功血也司与无症状的子宫肌瘤并存。3. 鉴别有无排卵及无排卵的病因：有排卵型功血与无排卵型功血的病理、生理变化及处理原则都有很大的不同。无排卵型功血患者月经可完全不规律，有排卵型功血患者的月经常常仍有规律可循，根据BBT、出血前59d测定孕酮水平或适时取内膜进行病理检查即可鉴别。二、青春期功能性失调性子宫出血的治疗 青春期功能失调性子宫出血治疗的近期目标是止血，远期目标是防止长期无排卵的潜在的子宫内膜病变，随访以及时发现慢性激素失衡如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS），防止长期病理性后遗症。(一) 止血 主要用药是性激素。给予雌激素通过子宫内膜增殖修复子宫内膜的出血部位，孕激素促使子宫内膜转化为分泌期或萎缩。青春期功血大部分是无排卵性出血，多数情况下孕激素或含有高效孕激素的口服避孕药可有效控制无排卵功血的出血；而对出血量大、一般状况差的少女，雌激素是最好的选择。超声检查可能对诊断有一定帮助，特别是除外器质性疾病，但测定内膜厚度的意义尚有争议。若使用下列方案均未能止血，应考虑无排卵性功血以外的其他病因。 1孕激素 也称“子宫内膜脱落止血法”或“药物刮宫”，因停药后短期即有撤退性出血，适用于贫血不很严重如血色素80g一90gL的患者。药物以天然黄体酮最常用，合成孕激素的活性较高，对青春期发育中的下丘脑一垂体一卵巢轴(HPOA)而言作用较强，故不作首选。用法如下： (1) 孕激素撤退 a) 黄体酮：2040mg，肌肉注射，qd，35天。酌情加用丙酸睾丸酮35天以减少撤退性出血量。 b) 地屈孕酮(达芙通)：10mg次，1天2次57天。 c) 口服微粒化孕酮(琪宁)每日200mg300mg，35天 d) 醋甲羟孕酮(MPA)每日610mg，10天。 (2) 大剂量孕激素内膜萎缩：使用这些大剂量孕激素的患者可出现库欣样表现，并可有卵巢抑制，因而不作为首选方法。具体用法详见育龄期无排卵功血的治疗一节。 2 口服避孕药 欧美国家较多采用此法。适用于长期而严重的无排卵出血。用法为1天2次，每次l片，连用57天，然后1天1片维持至21天周期结束。如果减量至1天1次后又开始出血，则1天2次的剂量维持到21天。一些重度出血和贫血的患者需用1天4次，使其在2436小时内止血，连用34天后改为1天3次，3天后改1天2次达两周。 3 雌激素 也称“子宫内膜生长修复法”，适用于出血时间长、贫血严重如血色素80g一90gL的患者。所有雌激素法均必须加用序贯孕激素。用法如下： (1) 结合雌激素1.25mg次，或微粒化雌二醇2mg次，口服，46小时1次，血止连续3日后减量l3。此后每3日减量13，直到维持量每日1次剂量，待血色素水平和患者一般状况允许时，加用孕激素。 (2) 苯甲酸雌二醇：首剂2mg，肌注，每46小时一次。出血控制后开始减量，每三天以13递减，直减到维持量每日1mg时，可改用雌激素片口服。当血色素增加至100gL以上时，即可考虑孕激素撤退出血。 (3) 结合雌激素：25mg，静脉注射，可46小时重复一次，一般用药23次，次日应给予口服结合雌激素(倍美力)3.757.5mg日，并逐渐减量，持续20天，第11天起加用醋甲羟孕酮10天，亦可在2448小时内开始服用口服避孕药。 4 刮宫术：对未婚无性生活史青年除非要除外内膜病变，不轻易作刮宫术。适于大量出血而使用药物治疗无效需立即止血或检查子宫内膜组织学者。5 辅助治疗(1) 一般止血药：参见育龄期无排卵功血的治疗一节。 (2) 非甾体类抗炎药物：亦为辅助药物治疗。口服氟灭酸0.2g，每天3次；甲灭酸0.5g，每天3次，可减少月经量2535，同时应注意胃肠道副反应。 (3) 矫正贫血：对中一重度贫血患者在上述治疗的同时给予铁剂和叶酸治疗，必要时输血。 (4) 抗炎治疗：出血时间长，贫血严重，抵抗力差，或有合并感染的临床征象时应及时应用抗菌素。(二) 调节周期：采用上述方法达到止血目的后，需随后采取措施控制周期，防止功血再次发生。 1孕激素：可于撤退性出血第15天起，使用地屈孕酮10mg20mg天，或甲羟孕酮4mg12mg天，每日分23次；连用1014天，酌情用36个周期。 2口服避孕药：一般在止血用药撤退性出血后，周期性使用口服避孕药3个周期，病情反复者酌情延至6个周期。 3雌、孕激素序贯法：如孕激素治疗后不出现撤退性出血或出血量少，考虑是否内源性雌激素水平不足，可用雌、孕激素序贯法。(三) 宫内左炔诺孕酮缓释系统(曼月乐)和手术治疗 对有严重认知功能障碍并较长难治性无排卵功血，病人已不再考虑保留生育功能，经法律和伦理审批程序认可后，可选择宫内左炔诺孕酮缓释系统（曼月乐）或手术治疗，包括子宫切除术（腹式，阴式或腹腔镜手术），内膜剥除术（子宫镜电切，热球，微波，冷冻等）。但情况特殊，需特别慎重决定。(四) 随访 1 如持续存在月经不规则、无排卵情况，建议行PCOS的有关筛查(详见多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识)。 2 长期反复发作功血的患者其子宫内膜病变、不孕症、代谢问题等的风险增加，有必要根据病史长期、短期或间断使用口服避孕药、孕激素和生活方式调节等治疗，以预防远期不良后果。 3 心理咨询及心理治疗。三、育龄期无排卵功血的治疗 原则是出血阶段迅速有效止血及纠正贫血。血止后应尽可能明确病因，选择合适方案控制月经周期或诱导排卵，预防复发及远期并发症。具体方案根据患者年龄、病程、血红蛋白水平、既往治疗效果、有无生育或避孕要求、文化水甲、当地医疗及随诊条件等因素全面考虑。(一) 止血 1 诊断性刮宫：止血迅速，可行内膜病理检查除外恶性情况。诊刮时了解宫腔大小、有无不平感也有助于鉴别诊断。病程较长的已婚育龄期或绝经过渡期患者，应常规使用。若在内分泌治疗无效时再刮宫，则内膜组织相己受药物影响，不能反映原有疾病。但对未婚患者，及近期刮宫己除外恶变的患者，则不刮宫。罕见的情况是刮宫后出血仍不止，应注意适当抗炎，或试加小量雌激素帮助内膜修复。 2 孕激素内膜脱落法(药物刮宫法)：给足量孕激素使增殖或增生的内膜转变为分泌期，具体用法详见青春期功血的治疗；停药后内膜规则脱落，出现为期710天的撤血后止血。为减少撤血量，可配伍丙酸睾酮，每日25mg (青春期患者)或50mg(绝经过渡期患者)，与黄体酮同时肌注，总量应低于200mg，但多囊卵巢综合征患者应慎用雄激素。撤血量多时应卧床休息，给一般止血剂，必要时输血，此时不用性激素。若撤血持续10天以上不止，应怀疑器质性疾病的存在。 3 雌激素内膜生长法：只用于未婚患者及血红蛋白7090gL时。大剂量雌激素使增殖或增生的子宫内膜在原有厚度基础上修复而止血，与此同时积极纠正重度贫血，具体用法详见青春期无排卵功血的治疗。对血红蛋白极度低下的患者，单纯增加雌激素剂量仍可无效，此时应注意有无凝血因子及血小板的过度稀释，请血液科检查血小板及凝血功能，必要时补充新鲜冻干血浆或血小板。大剂量雌激素用于止血不宜频繁使用。应重在预防再一次的严重出血。4 高效合成孕激素内膜萎缩法：适用于：(1)育龄期或绝经过渡期患者：血红蛋白80rnl。事实上主诉月经量多的患者中，仅40客观测量符合。 1 诊断：特别强调除外器质性疾病，必要时可行宫腔镜检查(器质性疾病详见附件。 2 功能性月经过多一局部发病机制包括：不同PG比例失衡；纤溶亢进；卵泡期内膜VEGF、N0表达增加，内膜：ET活性、bFGF受体下降，使血流增加；内膜出血相关因子(EBAF)基因表达增加，血管生成素(Ang)1下降，与Ang2比值降低，血管稳定性降低；转化生长因子(TGF)族促ECM重建异常；天然TGF对抗物异常；血管形成素(Angiopoietin，Ang)异常。 药物治疗 (1) 无避孕要求或不愿激素治疗者：从周期第1天起连续5天 1) 抗纤溶药：氨甲环酸(妥赛敏) 1 g，23次日，减少经量54，经血量200ml者，92经血量7天不止 2 器质性及医源性病因(详见附件1) 3 功能性病因 (1) 围排卵期出血 1) 发育中卵泡夭折引起血E2波动 2) 或排卵前血E2水平下降过多 3) 或内膜对E2波动过度敏感 (2) 黄体期出血(经前出血) 1) 月经周期正常2) 经期长，先少后多，BBT。双相未降即出血3) 黄体不足或过早退化，不能维持内膜完整性(3) 卵泡期出血(经期延长) 1) BBT双相，月经周期正常 2) 经期长，先多后少 3) 新周期卵泡发育迟缓，内膜修复不良；黄体萎缩不全，内膜脱落不全4 有排卵型功血一经问出血的处理，建议先对患者进行12个周期的观察，测定基础体温，明确出血类型，再进行干预。 (1) 围排卵期出血：对症止血 (2) 经前出血：出血前补充孕激素或hCG，早卵泡期氯米酚改善卵泡发育及黄体功能 (3) 月经期长：周期第57天小量雌激素助修复，或氯米酚促卵泡正常发育，或前周期黄体期用孕激素促内膜脱落七、绝经过渡期功血的处理(一) 绝经过渡期定义与分期 1994年WHO将绝经过渡期定义为“绝经前从临床特征、内分泌、生物学方面开始出现趋向绝经的变化，直到最终月经(FMP)时止”。女性在最终月经来临之前月经周期通常都会经历从规则到不规则的过渡阶段。不规则子宫出血是绝经过渡期妇女的常见症状。月经生殖卫生研究项目对2，702名女性（平均每人9.6年）共35，000人年的月经资料分析后发现，约50女性进入绝经过渡期的年龄在42.8岁到47.8岁之间，进入绝经过渡期的年龄中位数值是45.5岁。尽管绝经过渡期的主要特征是月经周期的延长，一些女性会出现月经周期缩短。所以绝经过渡期的特征关键在于与以往通常的模式相偏离。 一般认为卵泡功能储备降低始于育龄晚期。绝经过渡期起点较模糊，35岁后，即往月经规则、月经失去规律，提示过渡期开始（STRAW定义出现周期长度变化7天，进入绝经过渡期早期）。绝经过渡期晚期较明确，STRAW定义为停经211月。(二) 绝经过渡期功血的病理与生理 绝经过渡期功血主要是由于HPO轴功能失调所致，以无排卵功血为主。(三) 绝经过渡期内分泌激素变化的特点绝经过渡期卵巢功能开始衰退到衰竭，卵泡对促性腺激素敏感性己降低，卵巢激素的分泌也相应发生变化。最早发生变化的激素是抑制素B水平下降，如月经第3天血清抑制素B水平下降是目前提示卵巢储备功能下降的最早指标。FSH与E2水平呈波动，Penn ovarian Aging Study显示各种定义的育龄期和过渡早期之间抑制素B水平、FSH水平均有显著差异，LH差异不统一，E2、T、DHEAS无统计学意义。随着卵巢储备功能下降直至衰竭，卵巢分泌的雌激素、孕激素继续下降，FSH、LH持续升高直至绝经期水平。(四) 绝经过渡期子宫内膜的病理变化 无排卵型功血由于子宫内膜缺乏限制其生长的孕酮的作用，仅受单一雌激素刺激，故内膜可因血中E水平的高低，作用持续时间的长短以及子宫内膜对E反应的敏感性而呈现不同程度的增生状态。少数呈萎缩性改变。病理可显示增殖期内膜及子宫内膜增生，根据国际妇科病理协会（ISGP，1998）分类为单纯增生大约1几率发展为子宫内膜癌；复杂型增生大约3几率发展为子宫内膜癌；不典型增生一般报道1015，也有报道2325可转化为子宫内膜癌。(五) 绝经过渡期功血的临床表现与诊断 1绝经过渡期功血的临床表现 在一项绝经过渡期女性的研究中，82女性存在闭经、月经稀发和或月经过少，18存在月经过多、月经不规则出血或月经频发。后者发现19的病人组织学上有癌前病变和恶性变。 此期无排卵功血往往先有数周或数月停经，然后有多量出血，也可一开始即为阴道不规则出血。严重出血或出血时间长可导致贫血，休克和感染。一些妇女也可伴随潮热、出汗、情绪改变等更年期症状。 2绝经过渡期功血的诊断 绝经过渡期功血是一个排除性诊断。首先应详细询问病史及全身体格检查，注意与妊娠相关疾病鉴别；排除全身及生殖道器质性疾病（尤其注意妇科恶性肿瘤）引起的子宫异常出血。最可靠的诊断是诊断性刮宫术。此外，超声检查、基础体温、生殖激素测定等均可辅助诊断，详见功能失调性出血诊断流程一节。(六) 绝经过渡期功血的临床处理 围绝经期功血患者，因已进入卵巢功能衰退期，以止血、调整周期、防止内膜癌变、改善生活质量为原则，使其平稳过渡至绝经期。此期以无排卵功血为主，若为有排卵型，参照育龄期有排卵功血的治疗。 1刮宫术： 对绝经过渡期功血者尤为重要，刮宫止血显效迅速，并具有诊断价值，可了解内膜病理，除外恶性病变。对于绝经过渡期患者应首先考虑使用。对于病程长、药物治疗效果不佳、B超提示宫腔内异常者可在宫腔镜下刮宫，以提高出血的诊断率。明确诊断后应制定合理的激素治疗方案，避免功血复发或再次刮宫。 2 药物治疗 (1) 止血：可采用子宫内膜脱落法和萎缩法，具体用法见前。 (2) 控制周期 1) 孕激素定期撤退：应在明确子宫内膜病理诊断后采用，具体药物和用法详见前节。 2) 雌孕激素周期治疗：适用于单纯孕激素有突破出血或绝经症状不能缓解者。 3) 口服避孕药：可很好控制周期，同时绝经过渡期患者亦有妊娠的可能，有避孕的需求。但应用口服避孕药的潜在风险应予注意，对有血栓性疾病、心脑血管疾病高危因素及35岁以上吸烟的女性不宜应用。 4) 孕激素全周期法：适用于体内有一定雌激素水平的围绝经期功血患者。如炔诺酮每日2.55mg，甲羟孕酮48mg或甲地孕酮48mg，口服，于撤药性流血第5天开始应用，连用2022天为一周期。 5) 宫内孕激素释放系统：左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNGIUS)可有效治疗功血，基于其宫腔内局部释放左炔诺孕酮，抑制内膜生长。临床证实能有效减少经血量达97，初期会经历月经问期出血，1年后15闭经。 3 宫腔镜子宫内膜去除术子宫内膜去除术适用于无生育要求的有排卵型月经过多患者