代谢综合症与胰岛素抵抗

代谢综合征与胰岛素抵抗 青岛市中心医院内分泌科姚民秀 代谢综合症概念的提出 1960sMchnert 富裕综合征 1988年由Reaven首次提出 X 综合征 1989年 aplau 死亡四重奏 1991年Defronzo 胰岛素抵抗综合征 1995年Stern提出 共同土壤学说 1999年WHO有关 代谢综合症 的定义 2002年NCEP ATP 有关 代谢综合症 的定义 2004年中华糖尿病学会 代谢综合症 的修订意见 2005年IDF对 代谢综合症 的定义进一步修订肥胖 糖耐量异常 高血压和血脂异常 代谢综合征的诊断标准 代谢综合征WHO定义 1999 1 糖耐量或空腹血糖异常 IGT IFG 或糖尿病2 胰岛素抵抗 由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用率低于下位1 4位点 3 还包括以下2个及以上表现 1 BP 149 90mmHg 2 TG 1 7mmol 150mg dL和 或 3 HDL C男性 0 9女性 0 85和 或BMI 30kg m2 5 UAER尿白蛋白排泄率 20 g min或白蛋白 肌酐比值 30mg g 代谢综合征临床诊断标准 ATPIII 2002年 美国胆固醇教育计划成人组第三次报告 腰围男性 102cm女性 88cm2 TG 1 70mmol LHDL男性 1 04mmol L 40mg dL 女性 1 30mmol dL 50mg dL 4 BP 130 85mmHg5 FPG 6 1mmol L 110mg dL 患者同时存在以下情况中3种或3种以上时可诊断为代谢综合征 中国成人代谢综合征定义 2004 符合以下成分中的3个或全部者为 代谢综合症 1 体重指数 25 0kg m2或男性腰围 85cm 女性腰围 80cm 2 空腹血糖 6 1mmol L及 或糖负荷后2h血浆糖 7 8mmol L及 或已确诊为糖尿病并治疗者 3 收缩压 舒张压 140 90mmHg及 或已确诊为高血压并治疗者 4 空腹TG 1 70mmol L及 或空腹血HDL C 男性 0 9mmol L 女性 1 0mmol L 5 中国人为背景的稳态模型HOMA IR的下四分位数为切割点判定胰岛素抵抗 IDF诊断标准 2005年德国慕尼黑 中心性肥胖 不同种族可有自己的正常值 欧洲男性腰围 94cm欧洲女性腰围 80cm加下列4项中的任何2项 1 TG 150mg dL 1 7mmol L 或应用降TG药物2 HDL 男性 40mg dL 0 9mmol L 女性 50mg dL 1 1mmol L 或应用升高HDL药物者 3 BP 收缩压 130或舒张压 85mmHg 或已确诊高血压并进行治疗者 4 FPG 100mg dL 5 6mmol L or已确诊为糖尿病2型者 MS的概念 争议与共识并存 MS主要特征是多重代谢危险因素聚集主要病理生理机制涉及腹型肥胖和胰岛素抵抗 IR 等主要临床后果是动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 和糖尿病但关于MS的定义 诊断标准 发病机制和防治措施争议颇大 争议1 MS是否存在及是否应该临床诊断 ADA和EASD MS是一连串心血管危险因素的混合 其诊断的医学价值不清楚MS的心血管疾病危险不大于各部分的总和针对MS的治疗亦与针对各成分的治疗相同ADA和EASD不建议临床诊断MSAHA NHLBI IDF确认支持应用MS临床诊断 IDF并出台MS全球共识 争议2 MS的工作定义不同 MS的工作定义有10余种之多1999年WHO 以IR作为诊断的必要指标 是以学术研究为目的制定2001年ATP 没有规定IR或肥胖作为诊断的必要指标2005年IDF 以腹围作为诊断的必要指标 并规定了不同种族的标准ATP 和IDF以临床筛选高危人群为目的制定 有强的操作性 WHONCEP ATPIIIIDF胰岛素抵抗有 不要求不要求肥胖WHR 0 90 男 0 85 女 腰围 102cm 男 88 女 腰围 必需指标 或BMI 30kg m2不同种族有不同的标准BP 160 90 130 85 mmHg 130 85 mmHg 脂质TG 150和 或TG 150 mg dl TG 1 7 mmol L HDL c 35 男 HDL c 40 男 HDL 1 03 M HDL c 39 女 HDL c 50 女 1 29 F 糖耐量IGT DM IRFPG 110mg dlFPG 5 6mmol L有不要求不要求WHO 2项 IR NCEP ATPIII 3项 腹围 另外任两项 由高胰岛素葡萄糖钳夹试验测定的葡萄糖利用率低于下1 4分数 争议3 MS的病因或核心环节 MS的主要病因和机制肥胖和脂肪组织功能异常 腹型肥胖和 脂毒性 的作用胰岛素抵抗多种介导MS具体成分的独立因子 如来源肝 血管和免疫的分子 组合 中心性肥胖与IR 核心 之争 中心性肥胖与IR 核心 之争的意义 AHA NHLBI IDF ATP 强调中心性肥胖作为首要的致病因素ACE AACE WHO 强调IR的核心作用ADA EASD 不认同MS 认为MS缺乏统一的致病因素由于肥胖和IR密切相关 区别两者的因果关系困难 故IDF认为MS病因不明 中心性肥胖和IR可能是其基本病因 因此提出肥胖是MS的始动因素 而IR是MS的中心环节 MS的共识 尽管存在多种争议 但ADA IDF等各重要国际组织仍对以下达成共识 某些 代谢性 危险因素倾向于共同存在而非机遇所致这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素 一并予以干预MS并非单一因素所致的 界限清楚的疾病单元 什么是胰岛素抵抗 胰岛素抵抗 InsulinResistance IR 是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常预计水平表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱 外周组织尤其是肌肉 脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害 部位 肝脏 肌肉 脂肪 发生率 正常人25 IGT75 糖尿病85 代谢综合征选择性通路的影响 代谢信号传导通路生长信号传导通路 糖脂代谢异常异常 血糖升高 影响心血管系统的生物活性参与恶性肿瘤发生刺激卵巢分泌雄激素异常增多 基因转录 细胞增殖 血压升高 动脉粥样硬化 PCOS 血脂异常 MS及IR的分子机制研究进展 分子机制研究进展 炎症反应与胰岛素抵抗氧化应激与胰岛素抵抗内质网应激与胰岛素抵抗 炎症与胰岛素抵抗的关系 胰岛素抵抗 加重 促进分泌 炎症和胰岛素抵抗相互促进 互为因果 氧化应激与胰岛素抵抗 肥胖 能量过剩 进入脂肪组织的葡萄糖增加 脂肪组织中的内皮细胞摄取葡萄糖增加 导致线粒体过度产生ROS 造成氧化损伤高糖也能促进脂肪细胞产生过多的ROS 氧化应激引起胰岛素抵抗的机制 过多的ROS激活NF B p38MAPK JNK和己糖胺通路 导致IRS丝氨酸磷酸化 影响正常的酪氨酸磷酸化ROS减弱3T3 L1脂肪细胞GLUT4的产生和转位ROS通过影响脂肪细胞的分泌功能参与IR的发生 氧化应激对胰岛素信号传导的 双重 意义 短暂适量的ROS是胰岛素信号通路所必需的 发挥正向调节作用 使胰岛素介导的葡萄糖转运发挥最大效能过量和长时间的ROS会引起IR 导致胰岛素作用的缺陷 内质网应激与胰岛素抵抗 内质网应激 由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱 导致蛋白质折叠障碍或错误折叠的一种亚细胞病理状态 表现为蛋白质合成暂停 内质网应激蛋白表达和细胞凋亡 反映内质网应激的指标 PERK eIF 2 蛋白是否发生磷酸化 内质网应激与胰岛素抵抗 在肥胖状态下 脂肪组织对内质网需求增加 打破了内质网稳态 出现错误折叠蛋白 引发内质网应激 持续存在的内质网应激将激活肌醇需求激酶 1 和JNK信号通路 进而引发胰岛素抵抗 内质网应激学说 下一个Banting奖 2004年 氧化应激学说 获Banting奖2007年 炎症学说 获Banting奖内质网应激学说 代谢综合征的危害 细胞脂毒性 游离脂肪酸 FFA 甘油三酯 胰岛素抵抗 代偿性高胰岛素血症 具有遗传易感性的 细胞凋亡 高血糖 胰岛的炎症反应 胰岛内淀粉样物质沉积 Lebovitz Eur J Pharmacol 2004 胰岛素抵抗进一步加重对胰岛 细胞的损害 Lebovitz Eur J Pharmacol 2004 胰岛素抵抗与心血管危险因子相关 IR 高胰岛素血症 内皮功能障碍慢性炎性反应 加速动脉粥样硬化的发生 心血管疾病 2型糖尿病 细胞失代偿 IGT 微血管并发症 MS 中心性肥胖 高血压 血脂异常 凝血纤溶异常 高尿酸血症 多囊卵巢综合征 CusiK DiabetesCare 2000 胰岛素抵抗与代谢综合征及心血管疾病 代谢综合征 对35 70岁人群心血管事件的影响 0 5 10 15 20 25 冠心病 心梗 卒中 无代谢综合征者 合并代谢综合征者 患病率 P 0 001 IsomaaBetal DiabetesCare 2001 24 4 683 689 随访时间6 9年 0 5 10 15 20 25 总死亡率 心血管死亡率 死亡率 IsomaaBetal DiabetesCare2001 24 4 683 689 P 0 001 随访时间6 9年 代谢综合征 对35 70岁人群死亡率的影响 无代谢综合征者 合并代谢综合征者 代谢综合征的治疗 胰岛素抵抗及代谢综合征治疗展望 饮食 运动及减肥药物改善胰岛素敏感性针对各个代谢组分的治疗抗氧化治疗抗炎治疗 伴2型糖尿病的代谢综合征 理想的治疗策略 针对伴2型糖尿病的代谢综合征患者的治疗策略需要考虑 全面改善胰岛素抵抗控制或减少中心性肥胖有效降糖能够降低大血管并发症的发生 2型糖尿病 代谢综合征 伴2型糖尿病的代谢综合征治疗目标 有效控制代谢综合征各组分 1 体重降低5 以上 2 血压1 04mmol l 40mg dl 男 或 1 3mmol 50mg dl 女 4 有效控制血糖 FPG 6 1mmol l 110mg dl 负荷后2小时血糖 7 8mmol 140mg dl HbA1c 6 5 改善胰岛素抵抗的主要措施 生活方式的改变 1 饮食习惯的改变 2 运动药物治疗 1 降糖 2 降压 3 调脂 4 抗凝 5 改善微循环 药物改善胰岛素敏感性 TZDs 激活特异性的核受体PPAR 改善TNF a诱发IR 刺激GLUT 4产生和转位 二甲双胍 通过AMPK介导脂肪的氧化及减少脂肪合成 增加周围组织葡萄糖的吸收作用 同时抑制肝糖异生和肝糖输出 改善胰岛素敏感性和糖代谢 糖苷酶抑制剂 通过减少氧化应激 抗炎改善胰岛素敏感性其他 胰岛素促泌剂 药物改善胰岛素敏感性 在研制的药物非TZDs植物天然PPAR激动剂 CLX 0900 0901和09021 0940非TZDL 酪氨酸基高度选择性PPAR激动剂RXR拮抗剂蛋白 酪氨酸磷酸酶抑制剂 针对各个代谢组分的治疗 对于代谢综合征及其所包括的各项指标的治疗是预防心血管疾病策略的重要组成部分 包括降糖 控压 减重 降脂抗凝等措施 强化宣教 防治应尽早开始 目前青少年肥胖发生率逐渐升高 他们将成为潜在的代谢综合征人群 抗氧化治疗 传统的抗氧化剂 VitE TZDs 他汀类 ACEI也起部分的抗氧化作用细胞内自由基清除剂 硫辛酸 线粒体内抗氧化剂 改善内皮功能小分子SOD或过氧化氢酶拟似剂L 丙酰基 肉毒碱 改善线粒体功能 减少DNA损伤多聚ADP核酸聚合酶 PARP 抑制剂 PJ34 INO 1001 抗炎治疗 阿斯匹林 大剂量可以抑制NF kB的激动剂IKKB和JNK的活性 改善胰岛素的敏感性胰岛素 生理浓度的胰岛素具有抗炎作用 抑制动脉内膜细胞和单核细胞的NF kB活性 减少炎症细胞因子和粘附分子的表达TZDs 他汀类 ACEI ARB 双胍类药物也具有一定的抗炎作用 升高 减少 无作用 不同类型口服药物改善胰岛素抵抗作用比较 外周胰岛素敏感性 20 40 肝脏胰岛素敏感性 10 30 双胍类 TZD类 磺脲类 糖苷酶抑制剂 Parulkaretal AnnInternMed2001 134 61 71 不同口服药物降糖之外的作用比较 二甲双胍增加肝脏胰岛素敏感性10 30 基础肝糖降低 Cusi DeFronzoDiabetesReviews 1998 10 ns 15 20 30 0 10 20 30 50 Hother Nielson 1989Riccio 1991Fery 1997 Nosadini 1987Groop 1989McIntyre 1991Abasi 1997 Reaven 1992Shepherd 1994Cusi 1996Christiansen 1997 Jackson 1997DeFronzo 1991Shepherd 1994Johnson 1993Inzucchi 1998 DeFronzo 1991Stumvoll 1995 二甲双胍增加骨骼肌胰岛素敏感性2 40 胰岛素刺激后整体葡萄糖 摄取增加的百分比 15 30 40 30 20 10 0 20 25 40 Wu 1990Shepherd 1994 Hother Nielsen 1989Jepessen 1994Inzucchi 1998 DeFronzo 1991 Prager 1986McIntyre 1991Reaven 1992Johnson 1993 Groop 1998Riccio 1991McIntyre 1991Marena 1994 Nosadini 1987 二甲双胍 有效控制或减轻体重 KurukulasuriyaRetal Diabetes 1999 48 A315 Abstract1399 5 数据均为均数 治疗时间 6个月 体重 kg BMI kg m2 总体脂 L 总皮下脂肪 L 腹部皮下脂肪 L 内脏脂肪 L 瘦肉质量 与基础状态相比的改变 3 3 1 2 2 8 2 1 1 2 0 60 与基础状态相比的下降 4 4 9 7 11 15 没有改变 P值0 0060 0060 0140 0250 0130 01NS 二甲双胍与血脂谱 DeFronzoRA333 541 9 p 0 001 p 0 019 与基线水平的平均差别 二甲双胍全面有效降糖 FPG HbA1C 自基线改变的数值 59 78 60 70 20 30 1 5 2 0 1 5 2 0 0 5 1 0 PPG 83 90 105 40 50 格华止2000mg 天 磺脲类 瑞格列奈 阿卡波糖300mg 天 AdaptedfromDefronzo 自基线改变的数值mg dl 二甲双胍 有效降低心血管的发生危险 胰岛素敏感性纤溶作用营养性毛细血管血流血液流变学缺血后血流 改善 降低 高甘油三酯血症AGE的形成交联纤维蛋白的形成新生血管形成氧化应激反应 降低心血管危险 MamputuJCetal DiabetesMetab2003 29 6S71 6 WiernspergerN29 6S95 103 内皮依赖性 乙酰胆碱 非内皮依赖性 维拉帕米 p 0 05 0 100 200 300 400 500 二甲双胍 n 29 安慰剂 n 15 p NS 前臂血流增加的比例 二甲双胍 n 29 安慰剂 n 15 MatherKJetal JACC2001 37 1344 50 Sch fersRF DiabetesMetab2003 29 6S62 70 二甲双胍改善内皮功能 二甲双胍 全面改善代谢综合征组成部分 高血糖 50 70mg dl胰岛素抵抗 15 30 甘油三酯 20 胆固醇 5 8 体重下降或不增加纤溶系统异常改善血管作用有益 Cusi DeFronzo DiabetesReviews 6 89 1998 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 10 病人比例 随机化后年 任何低血糖事件 严重低血糖事件 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 10 超重病人 氯磺丙脲 常规治疗 格列本脲 胰岛素 格华止 二甲双胍 良好的安全性 噻唑烷二酮类药物 PPAR 激动剂peroxisomeproliferatoractivatedreceptor 过氧化物酶增殖子激活受体 TZD主要包括罗格列酮和吡格列酮 现已在临床得到广泛应用 罗格列酮或吡格列酮是目前改善胰岛素抵抗最显著的一类药物 同时对B细胞也具较好的保护作用 其不仅可较好地改善糖代谢 且对许多心血管疾病的危险因子如高血压 脂代谢紊乱 高纤维蛋白原和炎症因子等也有有益的作用 TZD与胰岛素抵抗 已有充分的实验室和临床证据证实噻唑烷二酮药物是强效的胰岛素增敏剂 与安慰剂比较 TZD如罗格列酮可使2型糖尿病胰岛素抵抗减轻33 提高HOMA IR指数评价 肌肉葡萄糖摄取率增加38 全身葡萄糖摄取增加44 TZD与高血压TZD与脂代谢紊乱TZD与血浆PAI 1水平TZD与抗炎症作用TZD与白蛋白尿TZD与多囊卵巢综合征 激活PPAR 改善胰岛素抵抗 PPAR RXR PPAR 激活剂 基因转录 蛋白合成 视黄酸 增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 AdaptedfromArnerP DiabetesObesMetab2001 3 Suppl1 S11 S19 Rosiglitazonefavourablymodifiesadipocytesecretoryprofiles Adiponectin 脂联素 Resistin AngiotensinII TNFa PAI 1 Freefattyacids Leptin 糖苷酶抑制剂 拜唐苹 显著降低餐后血糖峰值 DimitriadisG etal Metabolism1982 31 841 3 拜唐苹 显著降低IGT人群试验餐后血糖和胰岛素水平 拜唐苹 显著降低IGT人群的心血管事件发病危险 91 p 0 0226 心肌梗死 34 p 0 0059 高血压 49 p 0 0326 任一心血管事件 63 ChiassonJLetal JAMA 2003Jul23 290 4 486 94 STOPNIDDM STOP N