细胞信号转导(05肿瘤学基础-硕士).ppt

细胞信号转导 生长因子与肿瘤 第一节细胞信号转导当今世界上最受重视的学科是生命学科和信息学科 细胞信号转导事实上就是研究细胞生物学现象和生物大分子结构信息的二大内容混合 细胞与细胞之间相互联系及细胞对外来刺激的反应是细胞生命活动的重要表现 它依赖于复杂细胞通讯网来完成 从而调控机体内每个细胞的生长 分化 凋亡 死亡 和物质代谢 以保证整个机体生命活动的正常进行 一概述 一 概念 将信号由细胞外传到细胞内 引起细胞内代谢和基因表达改变称为信号转导 signaltransduction 信号转导系统是由能接受信号的特定受体 受体后的信号转导途径以及其作用效应所组成 二 细胞间信号传递类型 1 直接接触型 细胞间信号传递通过细胞膜结合分子的相互识别与粘合进行信息交流 介导这种作用的多数为一些膜的糖被结构 它在免疫反应及个体发育中起作用 2 直接联系型 相邻的细胞通过细胞之间缝隙连接 gapjunction 进行信号传递 缝隙连接由相邻两个细胞膜的跨膜蛋白组成两个半通道对接而成 通道中间孔径为1 5 2nm 见于上皮 神经元 平滑肌 心肌等细胞之间信号传递 缝隙连接在细胞增殖调控 胚胎发育 代谢协调及神经细胞的电偶联传导等方面发挥重要作用 如促甲状腺激素与甲状腺分泌细胞膜受体结合 使细胞内cAMP Ca2 增加 经过缝隙连接直接进入相邻细胞 其结果是激素刺激一个甲状腺细胞 可促使多个相邻细胞同时分泌甲状腺素 3 间接联系型 指大分子信息分子或相隔一定距离的细胞间信息交流 主要通过信息分子与靶细胞受体结合而进行信息传递 细胞间信号传递过程包括以下步骤 信号发放细胞合成和分泌信息分子 信息分子到达靶细胞 靶细胞上特异受体接受信息分子 信息分子与受体的复合物启动细胞内信号转导途径 并触发细胞代谢及基因表达改变 信息分子去除 细胞反应终止 二细胞间信息分子 一 概念 由细胞合成和分泌 并能传递信息的一类化学物质 它能调节靶细胞的生命活动 细胞间信息分子包括激素 生长因子 细胞因子 神经递质及局部化学介质等 二 作用方式 1 内分泌 endocrine 体内特殊分泌细胞分泌的各种化学介质 如激素 通过血液循环输送到身体各个部分 被远距离靶细胞上受体识别 结合发挥作用 2 旁分泌 paracrine 细胞分泌信息分子只对邻近的靶细胞起作用 采用这种方式有神经递质 如神经元之间突触传递 及一些生长因子 3 自分泌 autocrine 细胞能对它们自身分泌信息分子起反应 即分泌细胞和靶细胞为同一细胞 许多生长因子能以这种方式起作用 三 分类 1 亲水性 包括大部分激素 生长因子 细胞因子及神经递质 它们不能穿过细胞膜 须与细胞膜上相应受体结合 后将细胞外信息分子 第一信使 转换为细胞内信息分子 第二信使 然后通过一系列细胞内信号转导途径 将信号传递到效应器 产生相应的生物效应 2 亲脂性 能直接穿过细胞膜 如甾类激素 甲状腺素 前列腺素 1 25 OH 2D3 亲脂性信息分子的受体在细胞质或细胞核上 当它们与受体结合后 其复合物能与DNA特异区结合 调控基因表达 产生相应的生物效应 四 作用 细胞间信息分子与靶细胞特异受体结合 改变受体的性质与作用 从而引发细胞内信号转导的级联反应 使靶细胞产生信息分子的效应 实现细胞间进行信息传递的作用 三受体 一 概念 受体 receptor R 是位于细胞膜和细胞内的一些能识别和专一性结合相应配体 从而转导信息 使靶细胞产生各种生物效应的特殊蛋白质分子 配体 Ligand L 是能与相应受体特异结合 而发挥生物学作用的活性分子 包括激素 生长因子 细胞因子 神经递质 抗原 某些药物 毒物等 配体可分为激动剂和拮抗剂两大类 二 分类 1 按配体种类分类 可分为激素受体 药物受体 生长因子受体 细胞因子受体 抗原受体 毒物受体等 2 按受体结构与功能关系分类 可分为受体家族 指分子结构与功能相似的一组受体 受体超家族 指分子结构相似 但功能不同的一组受体 3 按受体定位分类 可分为膜受体 细胞内受体 4 按膜受体结构 信号转导方式不同分类 可分为配体门控离子通道型受体 G蛋白偶联受体 酪氨酸蛋白激酶型受体 酪氨酸蛋白激酶联系型受体 粘附分子等 三 膜受体的结构与功能 整合在细胞膜中受体称为膜受体 膜受体一般为跨膜糖蛋白 具有胞外区 跨膜区及细胞内区三个功能区域 有一些膜受体如1L 1 1L 2 1L 6 TNF Fas及粘附分子不仅存在于细胞膜上 而且还可以可溶性形式存在于血液或体液中 1 G蛋白偶联型受体 Gproteincouplingreceptors GPCRs 这类受体由单一的多肽链构成 肽链含400 600个氨基酸残基 细胞外区位于受体N端 与配体相结合 跨膜区具有七次跨膜的 螺旋结构 故也称七次跨膜受体 细胞内区与鸟苷酸结合调节蛋白 guaninenucleotidebindingregulatoryproteins G蛋白 偶联 多种神经递质 肽类激素 生长因子等受体都属于此型受体 G蛋白的结构 由 三个亚基组成的三聚体 结合在膜的胞质面 总分子量约100kD 亚基上具有受体结合位点 与G蛋白偶联的受体结合 具有鸟苷酸结合位点 可以结合GTP或GDP 具有腺苷酸环化酶结合位点 与腺苷酸环化酶结合 具有GTP酶活性 可将GTP水解成GDP 亚基形成紧密的复合物 充当 亚基在膜内侧的抛描点及调节 亚基活性 亚基单独存在可激活磷酯酶A2活性 三聚体时此作用消失 G蛋白的分类 Gs蛋白能激活腺苷酸环化酶作用 Gi蛋白能抑制腺苷酸环化酶作用 Gq蛋白能激活磷脂酶C作用 Go蛋白能影响Ca2 Na K 通道 Gt蛋白能激活视觉作用 Golf蛋白能激活嗅觉作用 G蛋白的作用 图5 1受体通过G蛋白与效应酶 腺苷酸环化酶 偶联的模型 引自金惠铭等 1997 G蛋白上结合GTP GDP的转换在激活 灭活效应酶中起了关键作用 G蛋白实际上是信号转导通路中的 开关蛋白 此型受体主要参与细胞物质代谢的调节和基因转录的调控 2 酪氨酸蛋白激酶型受体 proteintyrosinekinasereceptors 此型受体都是跨膜糖蛋白 胞外区位于质膜表面与配体结合区 跨膜区只有一个螺旋 细胞内区具有酪氨酸蛋白激酶 proteintyrosinekinase PTK 活性区及若干自身具有酪氨酸残基 Tyr 磷酸化位点 自身磷酸化位点成为酪氨酸蛋白激酶底物的识别位点 当底物与它结合 可催化底物蛋白的特定Tyr磷酸化 从而通过级联式的磷酸化反应而使信号逐级转导和放大 目前已知PTK底物蛋白都具有Src原癌基因家族同源区2 srchomologydomain2 SH2 和SH3的结构域 SH2结构域能专一性地识别并结合酪氨酸磷酸位点 SH3结构域则能专一性地识别并结合脯氨酸序列 现已发现20多种参与细胞内信号转导的胞质蛋白和细胞骨架蛋白都含有SH2与SH3结构域 如RasGTP酶激活蛋白 GAP 生长因子受体结合蛋白 2 GRB2 磷脂酶C PLC 磷脂酰肌醇 3激酶 PI 3K Raf蛋白 丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 非受体型PTK 信号转导子和转录激活子 STAT 家族等 上述各类PTK的底物分子都可通过其含有的SH2结构域与PTK受体中酪氨酸残基自身磷酸化位点的相应序列结合 在PTK的催化下底物分子酪氨酸残基磷酸化而被激活 因此酪氨酸残基磷酸化和去磷酸化状态决定了具有SH2结构域的下游底物分子的结合或解离状态 成为信号转导过程的开关 图5 2酪氨酸蛋白激酶 PTK 型受体作用方式 这型受体的配体是细胞生长调节因子 如血小板源性生长因子 PDGF 表皮生长因子 EGF 成纤维细胞生长因子 FGF 胰岛素 白介素等 此型受体主要参与细胞增殖分化 分裂及癌变 3 酪氨酸蛋白激酶联系型的受体 proteintyrosinekinase associatedreceptors 此型受体本身不具有酪氨酸蛋白激酶活性 其胞内区含有酪氨酸蛋白激酶的结合位点 当配体与受体结合后 受体亚基二聚化 使受体胞内域靠近 结合并激活胞质中具有酪氨酸蛋白激酶活性的另一类激酶 justanotherkinase或januskinase JAK 的活性 JAK激活后使受体上酪氨酸残基发生磷酸化 又能使含特定SH2结构域如信号转导子和转录激活子 signaltransducerandactivatoroftranscription STAT 磷酸化 从而启动细胞内信号转导过程 这类受体的配体主要是细胞因子和生长因子 如生长激素 干扰素 白介素 集落刺激因子 红细胞生成素 EPO 等 参与细胞生长 分化和凋亡 四效应酶 effectiveenzyme 效应酶是指能把细胞外第一信使的信息转换为细胞内第二信使的酶 第二信使调节细胞内各种通路 从而表现出第一信使的生物效应 效应酶包括合成或降解第二信使的酶 改变膜电位或调节离子流动的通道以及膜转运蛋白 如 腺苷酸环化酶 AC 鸟苷酸环化酶 GC 磷酸二酯酶 PDE 磷脂酶C PLC 神经鞘磷脂酶 SMase 等 五第二信使 secondmessenger 通过效应酶把细胞外信息分子的信号转换为靶细胞内信息分子 靶细胞内信息分子称为第二信使 secondmessenger 它在信号的转导 放大过程中起着至关重要的作用 能进一步改变靶细胞内酶 蛋白质活性 调节细胞内各种代谢途径及基因表达 从而产生细胞外信息分子的效应 一 cAMP cAMP由AC水解ATP而获得 正常细胞内cAMP平均浓度为10 6mol L 它对细胞调节作用是通过激活依赖cAMP的蛋白激酶 蛋白激酶A PKA 系统来实现的 蛋白激酶A是一个四聚体的酶 两个调节亚基 R 及两个催化亚基 C 每个调节亚基上有2个cAMP结合位点 催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定丝氨酸 苏氨酸残基磷酸化的功能 使其活性改变 可调节细胞的物质代谢和基因表达 PKA调节基因表达 在基因的转录调控区有一类cAMP反应元件 cAMPresponseelement CRE 它与CRE结合蛋白 cAMPresponseelementbindingprotein CREB 相互作用而调节此基因的转录 当PKA的催化亚基进入细胞核后可催化CREB中133位丝氨酸残基磷酸化 使CREB形成同源二聚体与DNA上CRE结合 从而激活受CRE调控的基因转录 PKA调节细胞物质代谢 PKA使磷酸化酶磷酸化后 其酶活性增高 促进糖原分解 使糖原合成酶磷酸化后 其酶活性受到抑制 抑制糖原合成 因此血糖增加 肾上腺素 胰高血糖素 促肾上腺皮质激素 甲状旁腺素 促甲状腺素 促卵泡素 黄体生成素 抗利尿激素等都以cAMP为第二信使 二 cGMP cGMP由GC水解GTP而获得 广泛分布于各种组织细胞质膜中 它对细胞调节作用是通过激活依赖cGMP蛋白激酶 蛋白激酶G PKG 来实现的 PKG为单链多肽有调节区及催化区 当调节区与cGMP结合后 催化区表现催化活性 使底物蛋白的丝氨酸 苏氨酸残基磷酸化产生生物效应 20世纪70年代初发现由心房肌细胞分泌的心钠素 作用于肾小管细胞及血管平滑肌细胞上受体 此受体为具有鸟苷酸环化酶活性的跨膜受体 受体被活化 激活GC 产生cGMP 进一步激活PKG 最终导致血管舒张和肾小管排钠利尿 NO CO通过细胞膜 激活胞浆内sGC产生cGMP 进一步激活PKG也可产生血管舒张 增加血管壁通透性 抑制血小板活化的生物效应 这条信息转导途径称为cGMP 蛋白激酶G信息转导途径 三 IP3与DAG IP3与DAG分别为细胞质中及细胞膜上的第二信使 IP3是一种水溶性分子 可以进入胞质发挥作用 IP3与内质网上IP3受体结合后 使内质网膜钙通道开放 Ca2 从内质网中释放出来 使胞质内游离Ca2 增加 胞质内Ca2 增加 与钙调蛋白 Calmodutin CaM 结合成复合体 Ca2 CaM 它能促进CaMK形成 而使多种蛋白质的磷酸化而改变其功能状态 DAG是脂溶性分子 可与Ca2 一起激活依赖Ca2 磷脂的蛋白激酶 蛋白激酶C PKC PKC由一条肽链组成 N端为调节区 C端为催化区 当调节区与Ca2 DAG结合时 催化区作用得以发挥 PKC激活 PKC激活后催化一些蛋白质或酶上丝氨酸 苏氨酸残基磷酸化 改变它们功能 调节细胞生长及代谢 PKC激活后能对立早基因的反式作用子的磷酸化 加速立早基因 c fos c jun 表达增强 它们的表达产物具有跨越核膜传递信息的功能 亦称为第三信使 可活化晚期反应基因的转录 对细胞增殖有促进作用 四 Ca2 作用 可促进分泌细胞的分泌 如促进胰岛 细胞分泌胰岛素 促进平滑肌 骨骼肌收缩 可激活多种酶 如PKC PLC PLA2等 与K Na Cl 通道或通道密切相关蛋白质结合 可调节通道活动 参与协调其它第二信使的信息传递作用 如协调IP3 DAG等 与钙调蛋白结合成Ca2 CaM复合物 Ca2 CaM复合物作用 能激活Ca2 CaM激酶 CaMK 调节PKA及PDE活性 激活AC与GC 调节细胞分裂与生长 启动DNA合成促进细胞由G1向S期过渡 诱导核膜解体促进G2向M期过渡 参与染色体移动促进细胞进入有丝分裂后期 现发现肿瘤组织中Ca2 CaM含量是增高的 五 神经酰胺 ceramide CM CM由神经鞘磷脂酶及神经酰胺合成酶产生 CM是转导细胞外应激信号的第二信使 CM的作用 参与细胞生长增殖 CM激活的蛋白激酶 ceramide activatedproteinkinase CAPK 能磷酸化和激活Raf 经逐级磷酸化后传给细胞外调节蛋白激酶 extrocellularregulatedproteinrinase ERK 促进和调节与细胞生长分裂有关基因表达 启动细胞分裂 参与细胞凋亡 CM激活的蛋白磷酸脂酶 ceramide activatedproteinphosphatase CAPP 可引起凋亡 CM使c myc基因下调和PKC失活 CM激活应激激活的蛋白激酶 SAPK JNK 链 CM激活Ced 3 细胞死亡基因 ICE 白介素 1 转化酶 样蛋白激酶CPP32 六细胞信号转导的主要途径受体与配体结合后信号转导模式有多种 可产生不同的细胞反应 下面介绍膜受体与细胞内受体介导的主要信号转导途径 一 膜受体介导的信号转导途径 1 cAMP蛋白激酶A途径 促肾上腺皮质激素 ACTH 抗利尿激素 ADH 肾上腺素等信息分子与受体结合后 可激活Gs蛋白 进而激活腺苷酸环化酶 AC 使ATP水解成cAMP 使PKA激活 激活PKA可对底物蛋白上的丝氨酸 苏氨酸残基磷酸化 调节各类型细胞内蛋白质 酶的活性 活性可以是增加或降低 PKA还可磷酸化钙通道引起Ca2 内流 磷酸化微管蛋白改变其构象引发细胞分泌功能 也可引起一系列基因的表达水平升高 图5 3cAMP蛋白激酶A途径Gs 激活腺苷酸环化酶的G蛋白AC 腺苷酸环化酶PKA 蛋白激酶ACRE cAMP反应元件CREB CRE结合蛋白 2 磷脂酰肌醇信号转导途径 去甲肾上腺素 生长因子等信息分子与靶细胞膜受体结合后 激活Gq蛋白 进而激活磷脂酶C PLC 促进IP3和DAG合成 IP3与内质网上IP3受体结合 使内质网内Ca2 释放入胞浆中 Ca2 与钙调蛋白结合激活Ca2 CaM激酶 以促进蛋白质 酶 磷酸化 产生各种生理生化反应 DAG激活PKC 活化PKC在不同细胞中参与调节生长和代谢 可使钙通道磷酸化 使Ca2 内流增加 可使立早基因的反式作用子磷酸化 加速立早基因表达 产生第三信使 活化晚期反应基因 并转录 导致细胞增生或核型变化 图5 4磷脂酰肌醇信号转导途径Gq 激活磷脂酶C的G蛋白PLC 磷脂酶cIP3 三磷酸肌醇DAG 甘油二脂CaM 钙调蛋白 3 酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径 1 Ras MAPK途径 表皮生长因子 EGF 血小板源性生长因子 PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 等与酪氨酸蛋白激酶型受体结合后 受体构象改变形成二聚体 导致胞内区酪氨酸蛋白激酶激活 彼此可使对方酪氨酸残基磷酸化 自身磷酸化 其磷酸化位点就成为含SH2结构域的生长因子受体连接蛋白2 GRB2 的高亲和力结合部位 图5 5酪氨酸蛋白激酶型受体信号转导途径 GRB2 生长因子受体结合蛋白2SOS 鸟苷酸交换蛋白MAPK 丝裂原活化蛋白激酶Raf 具有MAPKKK活性S6 核糖体S6PLC 磷酯酶C PI3K 磷脂酰肌醇3激酶 由于Ras蛋白为多种生长因子信号转导过程所共有 故将此信号转导途径又称为Ras通路 该通路参与细胞生长 发育 分裂及细胞间的功能同步等多种生理过程 并在细胞恶性转化等病理过程中起重要作用 2 PLC PKC的信号转导途径 当生长因子与相应受体结合时 可活化受体的酪氨酸蛋白激酶活性 使受体中第1021位酪氨酸残基自身磷酸化 它可被含SH2结构域的PLC 所识别并被磷酸化 磷酸化PLC 即整合到质膜上 并催化PIP2水解成IP3和DAG DAG进一步激活PKC 进行信号传递 3 磷脂酰肌醇3激酶途径 phosphatidylinositol 3kinase PI3K 当生长因子与相应受体结合时 可活化受体酪氨酸蛋白激酶活性 使受体酪氨酸残基自身磷酸化 可被含SH2结构域的PI3K所识别并被磷酸化 PI3K的P85调节亚基被磷酸化 调节P110催化亚基的活性 P110催化亚基的作用 激活PI3K AKT PKB 能促进底物蛋白 酶磷酸化 能与Ras GTP结合 可促进细胞由G1期进入S期 在调节细胞生长与代谢中发挥重要作用 4 酪氨酸蛋白激酶联系型受体信号转导径 JAK STAT途径 许多细胞因子如干扰素 IFN 白介素3 6 1L3 6 粒 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 促红细胞生成素 EPO 等的膜受体本身并无激酶活性 当配体与受体结合时 可使受体二聚体化 并与胞浆中的另一类具有酪氨酸蛋白激酶活性的激酶 JAK 相结合 并使JAK激活 图5 6JAK STAT信号转导途径JAK 另一类激酶STAT 信号转导子和转录激活子 JAK STAK途径比较简单 其间参与的环节不多 但许多细胞因子均有其专一的JAK STAT途径 因此该途径具有多样性与灵活性 5 核因子 B途径 nuclearfactor B NF B 核因子 B它是一类蛋白质 它们具有与某些基因的启动子或增强子区域的固定核苷酸序列结合作用 从而启动或增强该基因转录的功能 NF B包括NF B1 P50 NF B2 P52 和rel癌基因蛋白如RelA P65 RelB P68 c Rel等 是普遍存在于细胞质中的一种快反应转录因子 一般以二聚体形式存在 在静息时 它与抑制性 B I B 结合而形成一种无活性的三聚体形式 NF B信号转导途径的配体包括细胞因子 生长因子 免疫受体 应激反应 细菌与病毒及其产物 紫外线 电离辐射 重金属 H2O2 臭氧等 当配体与相应受体结合 引起受体构象改变 激活NF B诱导性激酶 NIK NIK激活抑制性 B激酶 I Bkinase I K I K使三聚体上I B上丝氨酸残基磷酸化 泛素化 I B发生构象改变 受I B抑制的NF B得以释放出来 迅速发生核易位 与相应的 B序列结合 从而启动或增强某些基因的转录 图5 7NF B信号转导途径NIK NF B诱导性激酶I k 抑制性 B激酶I B 抑制性 B 受NF B调节的蛋白包括细胞因子 趋化因子 生长因子 粘附分子 转录因子 氧化应激相关酶 急性期蛋白等 因此它涉及机体免疫反应 胸腺发育 胚胎发生 炎症反应 急性期反应 细胞增殖 细胞凋亡 细菌病毒感染及肿瘤等方面 6 Wnt信号转导途径 Wnt途径是一种控制胚胎发育 细胞生长 分化 细胞黏连 脂代谢等作用的信号转导途径 Wnt受体 胞外区 配体结合区 富含半胱氨酸 跨膜区 七次跨膜 胞内区 可与G蛋白 低密度脂蛋白受体相关蛋白 Dsh 细胞质蛋白 结合 在正常成熟细胞中无Wnt信号 细胞凋亡 死亡 当Wnt信使与胞外区结合 Wnt途径开放 引起细胞增殖 二 细胞内受体信号转导途径亲脂性信息分子甾类激素 性激素 糖盐皮质激素 1 25 OH 2D3 甲状腺素 维甲酸等能穿过质膜 核膜 直接与细胞内受体结合 胞浆内释放热休克蛋白 受体DNA结合区域 含两个锌指结构 暴露 受体分子活化聚合成二聚体 并转移到核内 通过锌指结构进入DNA双螺旋的大沟 固定受体在转录起始点上游几十至几百个碱基对处的激素反应元件 hormoneresponseelement HRE 上 促进或阻止基因表达 核内受体与共抑制因子结合成复合体 当核内受体与配体 甲状腺素 1 25 OH 2D3 维甲酸 结合后 与共抑制因子脱离 受体被激活 以二聚体的形式与靶基因中的激素反应元件结合 并通过共激活因子架桥作用 调节基因转录 图5 8胞浆内受体信息转导途径HRE 激素反应元件HSP 热休克蛋白 以上介绍的是主要的信号转导途径 各条信号转导途径并非孤立的 各自为政 而是交叉联系 构成一错综复杂的调节网络 细胞内信号转导系统在每个层次上都受到严密调控 同时它们又控制着细胞内几乎所有的生命活动 因此当细胞内信号转导过程出现障碍时 会影响到细胞功能代谢 从而造成疾病 第二节生长因子与肿瘤一生长因子生长因子是一类对细胞生长 包括细胞长大和增殖 有高效调节作用的多肽物质 是导致细胞生长的信息分子 生长因子一般通过与细胞膜上特异受体结合而产生生物效应 生长因子主要存在血小板 血浆或其他组织液中 常通过旁分泌或自分泌方式起作用 仅少数如血小板源生长因子 PDGF 以内分泌方式起使用 许多生长因子除了调节细胞生长的作用外 还具有调节细胞分化及一些细胞生长无关的其他功能 一种生长因子可作用于多个靶细胞 具有多种功能 一种生长因子受体可以接受不同生长因子 如成纤维细胞生长因子受体可接受成纤维生长因子 血小板源生长因子 肝细胞生长因子等 一个细胞上亦有多种生长因子受体存在 因此生长因子具有重要的生理与病理意义 肝细胞生长因子 hepatocytegrowthfactor HGF 由血小板 白细胞 脑 胎盘 肾 胰 胸腺 十二指肠 唾液腺及肝非实质细胞等分泌 促进肝细胞生长 又称分散因子 scatterfactor SF 可增加细胞中MMP uPA的表达 促使ECM降解 破坏细胞间的连接 使细胞黏附性减弱 可诱导血管内皮细胞增殖 可抑制Fas介导的细胞凋亡 抑素 chalone 为一类生理性抑制因子 负性生长因子 为肽类蛋白质 抑制细胞生长 具有组织特异性 可使细胞增殖停滞于某一时期 现已发现2种抑素 G1抑素 S因子 阻抑细胞进入S期或S期延长 G2抑素 M因子 阻抑细胞进入M期或M期延长 抑素可存在表皮细胞 红细胞 淋巴细胞 白细胞 肝细胞及成纤维细胞等 二 生长因子引起细胞生长增殖的机制 1 通过G蛋白传递生长信息 某些生长因子与受体结合后可以活化细胞膜内侧Gs蛋白 激活腺苷酸环化酶 AC 提高细胞内cAMP水平 从而活化PKA 使蛋白质丝氨酸 苏氨酸残基磷酸化 参与细胞内信号转导 常见于cAMP PKA途径 2 通过PTK传递生长信息 某些生长因子受体 EGF FGF PDGF IGF 1 CSF 1等 均有PTK活性 当生长因子与膜受体结合后 细胞膜受体PTK活性激活 可使受体自身磷酸化 进一步使细胞内其它蛋白质磷酸化 如含SH2或SH3结构域PLC GAP MAPK PI3K GRB2 Raf蛋白 STAT SOS等 这对细胞内生长信号转导起重要作用 其中重要信号转导途径是Ras MAPK途径及JAK STAT途径 3 通过肌醇磷脂代谢传递生长信息 某些生长因子与膜受体结合后可活化细胞膜内侧Gq蛋白 激活磷脂酶C PLC 也可通过活化受体酪氨酸蛋白激酶 PTK 使受体自身磷酸化 可使含SH2的PLC 磷酸化而被激活 PLC可分解PIP2产生IP3和DAG 分别启动IP3 Ca2 和DAG PKC通路 二者协同作用产生细胞生长效应 4 通过NF B传递生长信息 当生长因子与受体结合 受体构象发生改变 通过依赖I B丝氨酸磷酸化泛素化及Ras MAPK PTK PLC PKC PKA等 使NF B与I B分离 NF B发生核易位 进入核内启动有关生长基因转录 5 通过细胞内受体传递生长信息 生长因子与胞内相应受体结合形成生长因子受体复合物 进入核内 作用于细胞生长有关基因 包括癌基因 抑癌基因 细胞周期基因等 基因转录表达增加 而产生细胞生长效应 生长因子通过以上多个途径把细胞生长增殖信息传到核内 使相关基因转录加强 从而产生细胞生长增殖效应 因此生长因子直接或间接参与了细胞生长的生理 病理过程 在组织再生 创伤愈合 炎症反应 肿瘤 心血管疾病及肾小球肾炎等过程中起着重要作用 最近发现许多生长因子和细胞因子在细胞生长和生存方面有双重效应 如EGF在许多细胞中激活MAPK通路 因而这些细胞在EGF作用下生长存活 而对A431或MDA MB 468细胞能够通过活化STAT通路和CDK caspase的表达 条件性激活负性信号通路 抑制细胞生长和加速凋亡 TNF 通过激活凋亡蛋白酶级联反应诱导细胞凋亡 但通过活化NF B可抑制细胞凋亡 IL 6刺激肝细胞分化和防止凋亡 但可抑制分化的B细胞生长并诱发其发生凋亡 许多生长因子 生长因子受体 信号转导蛋白 细胞周期蛋白及转录因子等 它们都是原癌基因编码的产物 它们促进机体不同发育阶段的细胞生长增殖 但当原癌基因发生突变或激活 生成或过量表达癌基因产物 将导致细胞生长增殖失控 引起肿瘤 二细胞信号转导障碍与肿瘤细胞信号转导障碍是20世纪90年代在细胞生物学和分子生物学领域探讨肿瘤发生的机制之一 细胞正常生长分化是由两类基因来调控 癌基因是促进细胞生长并阻止其发生终末分化 抑癌基因是抑制细胞生长促进分化 成熟 衰老最后凋亡 这二类基因在细胞内产生的效应是相互拮抗 维持平衡 对正常细胞生长和衰老进行精确调控 肿瘤属于细胞突变所致的基因病 细胞癌变过程中往往有多种癌基因的突变 而这些突变癌基因编码产物大都属细胞信号转导系统的组成成分 它们能从多个途径介入或者干扰细胞内与生长分化有关的信号转导过程 使细胞增殖失控 而细胞增殖失控正是肿瘤细胞最明显的特征之一 1 某些癌基因能编码生长因子样活性物质 如sis癌基因编码的产物P28sis与PDGF B链同源 int 2 hst癌基因编码的产物与FGF同源等 当以上癌基因激活或过度表达时 编码的产物增加使相关生长因子增加 它们可与细胞膜生长因子受体结合 不断刺激细胞生长增殖 2 某些癌基因能编码生长因子受体 如erb B癌基因编码产物Pb0erb B与表皮长生因子 EGF 受体同源 Kit癌基因可编码PDGF受体 met癌基因可编码HGF受体等 当这些癌基因激活或过度表达时 使生长因子受体表达增加 与生长因子结合也增加 导致生长信号转导的持续激活状态 结果造成细胞过度增殖 同时即使在没有与生长因子结合的状态下 EGF受体仍能不断传入生长增殖信号