陆宗良教授谈：如何看待调脂药物联合应用.doc

阜外心血管病医院 作者：陆宗良 1、 调脂治疗现状 他汀时代 对于血脂异常,目前临床上仍多在生活方式改善的基础上进行药物治疗。按照中国成人血脂异常防治指南(以下简称指南)的要求,根据血脂异常的类型及危险分层,决定其治疗需要达到的目标值,选择合适的调脂药。 4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS及CCSPS等国内外使用他汀类药物进行的大规模临床试验一致显示,他汀类药物是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病的首选药物,为他汀类药物有效防治冠心病、脑卒中等缺血性心血管疾病提供了充分的证据,在冠心病防治史上具有里程碑意义。 大量的循证医学研究证实,调脂治疗防治冠心病,首要目标是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),使LDL-C水平降至目标值。指南对LDL-C治疗目标值的确定及治疗达标的要求,不但能提高疗效,而且能使广大临床医生有一个明确的治疗目标值以便考察调脂效果。业已证实,他汀类药物以其在防治冠心病中卓越的疗效和良好的安全性而在降脂治疗中一支独秀,成为降低LDL-C的首选药物。 他汀单药治疗的局限性 然而,他汀类药物剂量加倍,LDL-C的降幅只能再额外增加6%。降脂治疗中依靠增加他汀类药物剂量,进一步获得的降脂疗效有限,往往难以达到指南要求的LDL-C目标值。 美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP ATP)提出高危患者LDL-C治疗目标值为2.6 mmol/L(100 mg/dl)。2004年补充说明提出, 极高危患者LDL-C治疗目标值1.81 mmol/L(70 mg/dl)。我国指南中极高危患者LDL-C治疗目标值2.07 mmol/L(80 mg/dl)。在我国进行的两次调脂达标调查研究证实,即使服用了他汀类药物,其达标率仍不高,高危和极高危患者LDL-C达标率更低,最多也不过31% 和22%。 大型循证研究显示,很少有他汀类药物能将LDL-C降到1.81 mmol/L(70 mg/dl)。对于高危和极高危人群常规剂量他汀往往不能将LDL-C达到目标水平。几项用最大推荐剂量他汀类药物强化降脂循证医学研究证实,他汀剂量的增加,收效甚微,而安全性问题的明显增多,则一直令人担忧。因此增加他汀类药物的剂量不是强化降脂治疗的唯一方法,也不是最好的方法。 另外,有许多中国人同时存在多种血脂异常,即混合性血脂异常。如糖尿病患者的血脂异常,突出的表现是血中总胆固醇(TC)水平升高,HDL-C水平下降,而他汀类药物,对HDL-C水平影响不大,只有在大剂量时才能使TG水平明显下降。 2、 关于联合用药 联合用药是目前较好的选择 综上所述,用现有的一种调脂药物,即便使用大剂量强效他汀,也不能完全满足指南对降脂达标的要求,尤其是对于那些高危或极高危患者和基础LDL-C水平较高的患者。用单一调脂药物,也不能很好地解决混合性血脂异常。 为了提高调脂疗效,同时降低不良反应的发生率,不同类别调脂药物的联合应用是目前提高调脂疗效的一种较好的选择。联合用药可充分发挥药物互补、协同作用,有利于全面调整血脂异常,减少药物剂量,增加调脂疗效。 联合用药的基本知识 在调脂治疗中,不是任何药物都可以联合应用,有些药物联用时会增加毒性,引发严重后果。多数他汀类药物需与肝脏细胞色素P450同功酶结合后代谢,若与另一种与细胞色素P450同功酶3A4结合的药物一起使用时,就可能发生竞争结合而影响其代谢,从而增加他汀类药物的毒副作用如肌痛或肌无力、肌炎,甚至引发横纹肌溶解,严重者可以引起急性肾功能衰竭而死亡。 早已知道,他汀类药物与红霉素、环孢菌素、烟酸以及贝特类药物(尤其是吉非贝齐)等药物联用时,易发生危及生命的横纹肌溶解症。当使用大剂量他汀或与其他合用时,应特别警惕其毒副作用,应慎密考虑利弊及患者的个体特点。联用时,应从较小剂量开始,在治疗过程中,应定期询问有无肌肉无力及肌痛等病史,当有明显肌肉症状或肌酸激酶(CK)高于正常上限5倍或丙氨酸氨基转移酶(ALT)高于正常上限3倍时,应及时减小剂量或停药,并追踪观察。 实施联合用药的具体考虑 由于他汀类药物作用肯定,常规剂量下不良反应少。在安全与有效的前提下,以他汀为基础的联合用药,已成为联合降脂治疗的首选方案。 （1） 他汀与依折麦布联合应用 依折麦布能有效地抑制空肠黏膜刷状缘对胆固醇的吸收。依折麦布与他汀合用,降脂力度明显增加,且避免了单用他汀引起的反馈性胃肠道胆固醇吸收增加。他汀剂量增加1倍,LDL-C降低仅6%,而10 mg/d依折麦布与10 mg/d 阿托伐他汀或辛伐他汀联合应用,降低LDL-C的作用与80 mg/d 阿托伐他汀或辛伐他汀相当,使降脂达标率由单用他汀的19%提高到合用的72%。相当于他汀剂量经3次加倍后的疗效。另外,2006年有2项临床研究表明,依折麦布联合辛伐他汀能使更多患者LDL-C降至70 mg/dl,其比例显著高于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀单药治疗。 尽管刚刚公布的ENHANCE研究结果为中性,但对其终点指标及结论仍有争论,不能因为一项研究而下定论。 依折麦布不良反应少,联合使用他汀类患者耐受性好,不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生危险。中国患者他汀和依折麦布联合应用的安全性还有待于临床病例的进一步积累。 （2） 他汀与贝特类药联合应用 此种联合治疗适用于混合型高脂血症,目的为降低TC、LDL-C和TG水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。尤其适用于糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。 他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能,并有发生肌炎和肌病的危险,合用时发生不良反应的机会增多,应高度重视联合用药的安全性。对于老年、女性、肝肾疾病、甲状腺机能减退的患者,慎用他汀类和贝特类联合治疗,并尽量避免与对肝脏细胞色素P450有诱导或抑制作用的药物合用。 吉非贝齐通过抑制CYP450酶升高他汀浓度,还可抑制他汀的葡萄糖醛酸化,导致不良反应发生危险增加。他汀与非诺贝特联合应用发生相互作用的危险较他汀与吉非贝齐联合应用要小。2005年AHA年会公布的非诺贝特干预糖尿病和降低心血管事件的研究(FIELD研究),提供了贝特类与他汀类药长期联用安全性良好的证据。 （3） 他汀与-3脂肪酸联合应用 他汀与鱼油制剂-3脂肪酸联用治疗混合型高脂血症时,他汀类药物主要发挥降低TC水平作用,-3脂肪酸主要发挥降TG水平作用。他汀类与鱼油制剂联合应用并不会增加各自的不良反应。由于服用较大剂量的-3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险,且在糖尿病和肥胖患者中增加热卡的摄入,不利于长期应用。深海鱼油中含有-3脂肪酸,但只有-3脂肪酸含量达70%以上的深海鱼油才有良好调脂作用。 （4） 他汀与烟酸类联合应用 在常规他汀治疗的基础上,加用小剂量烟酸是一种合理的联合治疗方法,可显著升高HDL-