第四十八章影响免疫功能药物

药理学 第四十八章影响免疫功能的药物 目录 第一节概述第二节免疫应答和免疫病理反应第三节免疫抑制剂第四节免疫增强剂 第一节概述 参与免疫反应的各种细胞 组织和器官 如胸腺 骨髓 淋巴结 脾 扁桃体及分布在全身组织中的淋巴细胞和浆细胞等构成机体的免疫系统 这些组分及其正常功能是机体免疫功能的基础 正常的免疫功能对机体的防御反应 自我稳定及免疫监视等诸方面是必不可少的 第二节免疫应答和免疫病理反应 免疫系统的主要生理功能是识别 破坏和清除异物 以维持机体的内环境稳定 免疫反应可分为特异性免疫和非特异性免疫 免疫应答 第二节免疫应答和免疫病理反应 非特异性免疫为先天具有 由吞噬细胞 补体 干扰素等组成 参与吞噬 清除异物 介导和参与特异性免疫的杀伤反应 特异性免疫包括细胞免疫和体液免疫 分别由T细胞和B细胞介导 并有多种与免疫系统功能有关的细胞因子参与 第二节免疫应答和免疫病理反应 感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段 增殖分化期 免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质 效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触 产生细胞免疫或体液免疫效应 机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫应答反应 可分三期 免疫反应的基本过程和药物作用环节T 细胞主要有两个亚群 TH 辅助性T细胞 HelperTcell 能促进B细胞增殖分化 TS 抑制性T细胞 SuppressorTcell 能抑制B细胞分化 免疫病理反应 正常的免疫应答反应在抗感染 抗肿瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意义 但当机体免疫功能异常时 可出现免疫病理反应 包括变态反应 过敏反应 自身免疫性疾病 免疫缺陷病和免疫增殖病等 表现为机体的免疫功能低下或免疫功能过度增强 严重时可导致机体死亡 影响免疫功能的药物通过影响以上一个或多个环节而发挥免疫抑制或免疫增强作用从而防治免疫功能异常所致疾病 第二节免疫应答和免疫病理反应 第三节免疫抑制剂 免疫抑制剂 immunosuppressant 是一类具有免疫抑制作用的药物 临床主要用于器官移植的排斥反应和自身免疫反应性疾病 大多数免疫抑制药主要作用于免疫反应的感应期 抑制淋巴细胞增殖 也有一些作用于免疫反应的效应期 免疫抑制药物分类 抑制IL 2生成及其活性的药物如环孢素 他克莫司等 抑制细胞因子基因表达的药物如糖皮质激素 抑制嘌呤或嘧啶合成的药物如硫唑嘌呤等 阻断T细胞表面信号分子如单克隆抗体 第三节免疫抑制剂 近年来 针对鞘氨醇 1 磷酸 S1P 淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶 Lck Janus激酶3 JAK3 哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白 mTOR 等特异靶点开发的活性高 副作用小的新型免疫抑制剂正在深入的研究 第三节免疫抑制剂 第三节免疫抑制剂 环孢素 cyclosporin C62H111N11O12 又名环孢菌素A cyclosporinA CsA 是由真菌的代谢产物中提取得到含11个氨基酸组成的环状多肽 现已能人工合成 其具有潜在的免疫抑制活性但对急性炎症反应无作用 药理作用 选择性抑制T细胞活化 使TH细胞明显减少并降低TH与TS的比例 抑制效应T细胞介导的细胞免疫反应如迟发型超敏反应 对B细胞的抑制作用弱 可部分抑制T细胞依赖的B细胞反应 对巨噬细胞的抑制作用不明显 第三节免疫抑制剂 药理作用 对自然杀伤 NK 细胞活力无明显抑制作用 但可间接通过干扰素 interferon IFN 的产生而影响NK细胞的活力 当抗原与TH细胞表面受体结合时 引起细胞内Ca2 浓度增加 活化相关转录因子 调节IL 2 IL 3 IL 4 TNF IFN 等细胞因子的基因转录 第三节免疫抑制剂 药理作用 环孢素能进入淋巴细胞和环孢素结合蛋白 cyclophilin 结合 从而抑制TH细胞的活化及相关基因表达 环孢素还可增加T细胞内转运生长因子 transforminggrowthfactor TGF 的表达 也能抑制抗原特异性的细胞毒T细胞产生 第三节免疫抑制剂 体内过程 环孢素可口服或静脉注射给药 口服吸收慢而不完全 生物利用度20 50 3 4h达峰值 在血液中约50 被红细胞摄取 30 与血红蛋白结合 4 9 结合于淋巴细胞 血浆中游离药物仅5 t1 2为24h 主要在肝脏代谢 自胆汁排出 有明显的肠肝循环 体内过程有明显的个体差异 影响细胞色素P450 CyP4503A4 依赖型酶系统的药物 能增加或降低血液中环孢素的水平 第三节免疫抑制剂 临床应用 器官移植 已广泛用于肾 肝 胰 心 肺 皮肤 角膜及骨髓移植 防止排异反应 自身免疫性疾病 适用于治疗其他药物无效的难治性自身免疫性疾病如类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 银屑病 皮肌炎等 第三节免疫抑制剂 不良反应 发生率较高 其严重程度 持续时间均与剂量 血药浓度相关 多为可逆性 肾毒性 发生率为70 可致血清肌酐和尿素氮水平呈剂量依赖性升高 因而限制了部分病人的使用 肝毒性 多见于用药早期 一过性肝损害 继发感染也较为常见 多为病毒感染 第三节免疫抑制剂 不良反应 继发肝肿瘤发生率约为一般人群的30倍 以淋巴瘤和皮肤瘤多见 食欲减退 嗜睡 多毛症 震颤 感觉异常 牙龈增生 胃肠道反应 过敏反应等反应 本品可进入乳汁 用本品期间不宜哺乳 老年人慎用 第三节免疫抑制剂 药物相互作用 多种药物通过抑制或诱导涉及环孢素代谢的酶 特别是CYP3A4增加或降低环孢素水平 环孢素也是CYP3A4及多药转运P 糖蛋白的抑制剂 增加以该酶和 转运子为底物的合用药物的血浆浓度 巴比妥酸盐 卡马西平 苯妥英 利福平等降低环孢素水平 大环内酯类抗生素 甲氧氯普胺 口服避孕药 别嘌醇等增加环孢素水平 环孢素应谨慎与具有肾毒性协同作用的其它药物一起使用 第三节免疫抑制剂 环孢素 cyclosporin cyclosporinA 口服 一天10 15mg kg 于器官移植前3h开始应用并持续1 2周 然后逐渐减至维持量5 10mg kg 静脉滴注可将50mg以注射用生理盐水或5 葡萄糖注射液200ml稀释后于2 6h缓慢点滴 剂量为口服剂量的1 3 制剂及用法 第三节免疫抑制剂 第三节免疫抑制剂 他克莫司 tacrolimus C44H69NO12 又名FK506 从链霉素属 streptomycestsukubaensis 分离提取的二十三元环大环内酯类抗生素 为强效免疫抑制性大环内酯类抗生素 作用机制与环孢素相似 可以结合细胞内结合蛋白 FK506bindingprotein FKBP 形成复合物 抑制Th细胞释放IL 2 IL 3 IFN 产生强大免疫抑制作用 国外已用于临床抗移植排斥反应 其存活率 排异时间较环孢素为优 对自身免疫性疾病有一定的疗效 可用于类风湿关节炎 肾病综合征 胰岛素依赖型糖尿病等的治疗 药理作用 临床应用 第三节免疫抑制剂 他克莫司可口服或静脉注射给药 口服吸收很快 口服生物利用度在25 左右 达峰时间1 2h t1 2为7h 99 药物在肝脏代谢后排出体外 体内过程 第三节免疫抑制剂 不良反应 他克莫司的不良反应同环孢素大致相似 肾毒性及神经毒性不良反应的发生率更高 而多毛症的发生率较低 胃肠道反应及代谢异常均可发生 此外 尚可引起血小板生成及高脂血症 在降低剂量时可以逆转 第三节免疫抑制剂 制剂及用法 口服成人每天150 250 g kg 儿童每天200 300 g kg 分3次服 静脉注射成人每天25 50 g kg 儿童每天50 100 g kg 第三节免疫抑制剂 第三节免疫抑制剂 肾上腺皮质激素 adrenocorticalhormones 常用泼尼松 泼尼松龙和地塞米松等 作用广泛而复杂 且随剂量不同而异 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程 超生理剂量则发挥抗炎抗免疫等药理作用 第三节免疫抑制剂 抗代谢药类硫唑嘌呤 Aza 甲氨蝶呤 MTX 与6 巯嘌呤 6 MP 等是常用的抗代谢药 Aza最为常用 它通过干扰嘌呤代谢的所有环节 抑制嘌呤核苷酸合成 进而抑制细胞DNA RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T B两类细胞及NK细胞的效应 故能同时抑制细胞免疫和体液免疫反应 但不抑制巨噬细胞的吞噬功能 T细胞较B细胞对该类药物更为敏感 但不同亚群T细胞敏感性亦有差别 第三节免疫抑制剂 抗代谢药类主要用于肾移植的排异反应和类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的治疗 最主要的不良反应为骨髓抑制 此外尚有其他一些毒性效应包括胃肠道反应恶心 呕吐等 口腔食道溃疡 皮疹及肝损害等 第三节免疫抑制剂 烷化剂环磷酰胺 CTX C7H15Cl2N2O2P H2O 是一种常用的烷化剂 其免疫抑制作用强而持久 抗炎作用较弱 它不仅杀伤增殖期淋巴细胞 而且亦影响某些静止细胞 故使循环中淋巴细胞数目减少 对B细胞比对T细胞更为敏感 因而能选择性地抑制B淋巴细胞 还可明显降低NK细胞的活性 从而抑制初次和再次体液与细胞免疫反应 但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞的细胞毒性 药理作用 第三节免疫抑制剂 临床常用于防止排斥反应与移植物抗宿主反应和糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病 与其他抗肿瘤药物合用时对一些恶性肿瘤有一定的疗效 此外 尚可用于流行性出血热的治疗 通过减少抗体产生 阻断免疫复合物引起的病理损伤 从而阻断病情的发展 临床应用 第三节免疫抑制剂 骨髓抑制 白细胞减少 胃肠道反应 出血性膀胱炎及脱发等 偶见肝功能障碍 肝功能不良者慎用 孕妇慎用 不良反应 第三节免疫抑制剂 第三节免疫抑制剂 霉酚酸酯麦考酚吗乙酯 霉酚酸酯 mycophenolatemofetil C23H31NO7 又名麦考酚酸莫酯 霉酚酸酯本品是一种真菌抗生素的半合成衍生物 在体内可转化成霉酚酸 MPA 而MPA是次黄嘌呤单核苷磷酸脱氢酶 IMPDH 的抑制剂 可抑制T细胞和B细胞的增殖和抗体生成 抑制细胞毒性T细胞的产生 能快速抑制单核巨噬细胞的增殖 减轻炎症反应 减少细胞黏附分子 抑制血管平滑肌的增生 第三节免疫抑制剂 霉酚酸酯免疫抑制作用的主要机制与MPA选择性 可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷脱氢酶 从而抑制经典途径中嘌呤的合成 导致鸟嘌呤减少有关 主要用于肾移植和其他器官的移植 不良反应为腹泻 减量或对症治疗可消除 无明显的肝 肾毒性 第三节免疫抑制剂 第三节免疫抑制剂 单克隆抗体巴利昔单抗 basitiximab 是一种鼠 人嵌合的单克隆抗体 能定向杰克白细胞介素 2 IL 2 的受体 链 CD25抗原 CD25抗原在抗原的激发反应中 表达与T淋巴细胞表明 巴利昔单抗能特异性与激活的T淋巴细胞上的CD25抗原结合 阻断T淋巴细胞与IL 2结合 阻断T淋巴细胞增殖的信息 产生免疫抑制作用及抗排斥反应 第三节免疫抑制剂 单克隆抗体用于预防首次肾移植术后的急性器官排斥 常与环孢素微乳剂及含皮质激素的免疫抑制剂联合使用 能显著减少急性排斥的发生 用于治疗肾移植后的急性排斥反应和预防同种骨髓移植时并发的移植物抗宿主效应 效果较好 用于自身免疫性疾病的治疗 能选择性抑制T细胞亚群 改变自身免疫不平衡的状态 单克隆抗体达珠单抗 daclizumab 为白介素2受体 CD25 人源性单克隆抗体 阻断TH细胞IL 2受体从而发挥免疫抑制效应 可降低多发性硬化症的活动性 缓解病情 单克隆抗体可通过静脉注射给药 偶可引起严重的超敏反应 不良反应主要表现为寒战 发热 呕吐 呼吸困难等 第三节免疫抑制剂 第三节免疫抑制剂 抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白 ALG 采用人淋巴细胞或胸腺细胞 胸导管淋巴细胞或培养的淋巴母细胞免疫动物 马 羊 兔等 获得抗淋巴细胞血清 经提纯得到抗淋巴细胞球蛋白 其中用人的胸腺细胞免疫动物得到的制品 又称抗胸腺细胞球蛋白 ATG ALG选择性地与T淋巴细胞结合 在血清补体参与下 使外周血淋巴细胞裂解 对T B细胞均有破坏作用 但对T细胞的作用较强或封闭淋巴细胞表面受体 使受体失去识别抗原的能力 能有效抑制各种抗原引起的初次免疫应答 对再次免疫应答作用较弱 药理作用 第三节免疫抑制剂 防治器官移植的排斥反应 可与硫唑嘌呤或糖皮质激素等合用预防肾移植排斥反应 可延迟排斥反应 减少皮质激素的用量 提高器官移植的成功率 临床还试用于白血病 多发性硬化症 重症肌无力及溃疡性结肠炎 类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病 临床应用 第三节免疫抑制剂 常见不良反应有寒战 发热 血小板减少 关节疾病和血栓性静脉炎等 静脉注射可引起血清病及过敏性休克 还可引起血尿 蛋白尿 停药消失 长期应用使机体的免疫监护功能降低 应存于 80 以下低温保存 在4 下数日内丧失免疫抑制活性 注射前需作皮肤过敏试验 发生变态反应或过敏体质者禁用 有急性感染者慎用 不良反应 第三节免疫抑制剂 来氟米特 leflunomide C12H9F3N2O2 是一种具有抗增生活性的异噁唑类免疫抑制药 第三节免疫抑制剂 其活性代谢产物A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶 DHODH 的活性 阻断嘧啶的从头合成途径 影响DNA和RNA的合成 使活化的淋巴细胞处于G1 S交界处或S期休眠 药理作用和临床应用 第三节免疫抑制剂 来氟米特具有选择性抑制活化T细胞的功能 此外A77l726可以抑制中性粒细胞的趋化 减少局部巨噬细胞数量 阻断活化的B细胞增殖 减少抗体生成 减轻病灶局部炎症反应 不仅有免疫抑制作用 还有明显的抗炎作用 临床主要用于治疗类风湿性关节炎 抗移植排斥反应 及其他自身免疫性疾病 药理作用和临床应用 第三节免疫抑制剂 本品口服吸收迅速 在胃肠黏膜与肝中迅速转变为活性代谢产物A771726 口服生物利用度约80 口服后6 12小时内A771726的血药浓度达峰值 A771726主要分布于肝 肾和皮肤组织 而脑组织分布较少 A771726血浆浓度较低 血浆蛋白结合率大于99 A771726在体内进一步代谢 并从肾脏与胆汁排泄 其半衰期约9天 体内过程 第三节免疫抑制剂 不良反应少 主要有腹泻 可逆性转氨酶升高 皮疹 由于其半衰期较长可引起机体蓄积毒性 不良反应 第三节免疫抑制剂 每天口服50 100mg 3天后改为20mg d 连续服用可改善类风湿关节炎患者关节疼痛 肿胀及晨僵等症状 制剂及用法 第三节免疫抑制剂 免疫增强剂 immunostimulants 是指单独或同时与抗原使用时能增强机体免疫应答的物质 主要用于免疫缺陷病 慢性感染性疾病 也常作为肿瘤的辅助治疗药物 随着人们对疾病治疗观念的转变 治疗的重点已经由直接杀伤外源性病原体转向调整生物机体自身功能 因而免疫增强剂在医学的应用引起广泛的关注 第四节免疫增强剂 免疫增强剂种类提高巨噬细胞吞噬功能的药物如卡介苗等 提高细胞免疫功能的药物如左旋咪唑 转移因子及其他免疫核糖核酸 胸腺素等 提高体液免疫功能的药物如丙种球蛋白等 第四节免疫增强剂 免疫佐剂卡介苗 BacillusCalmette Guerin BCG 是牛型结核杆菌的减毒活菌苗 为非特异性免疫增强剂 第四节免疫增强剂 具有免疫佐剂作用 即增强与其合用的各种抗原的免疫原性 加速诱导免疫应答 提高细胞和体液免疫水平 能增强巨噬细胞的吞噬功能 促进IL 1产生 促进T细胞增殖 增强抗体反应和抗体依赖性淋巴细胞介导的细胞毒性 增强天然杀伤细胞的活性 给动物预先或早期应用BCG 可阻止自发 诱发或移植肿瘤的生长 致部分肿瘤消退 其抗癌作用机制尚未阐明 药理作用 第四节免疫增强剂 除用于预防结核病外 主要用于肿瘤的辅助治疗 如白血病 黑色素瘤和肺癌 近年来 也用于膀胱癌术后灌洗 可预防肿瘤的复发 接种后4 8周产生免疫力 免疫可维持3 4年 不良反应 临床应用 接种部位红肿 溃疡形成 过敏反应 瘤内注射偶见过敏性休克 甚至死亡 剂量过大可降低免疫功能 甚至可促进肿瘤生长 制剂及用法 皮肤注射或皮肤划痕接种 第四节免疫增强剂 干扰素 interferon IFN 是一族可诱导的分泌糖蛋白 主要分为IFN IFN IFN 是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子 现已可采用DNA重组技术生产重组人干扰素 第四节免疫增强剂 干扰素具有抗病毒 抗肿瘤和免疫调节作用 IFN 和IFN 的抗病毒作用强于IFN IFN 具有免疫调节作用 能活化巨噬细胞 表达组织相容性抗原 介导局部炎症反应 药理作用 第四节免疫增强剂 临床应用 IFN对感冒 乙型肝炎 带状疱疹和腺病毒性角膜炎等感染有预防作用 已试用于人肿瘤的治疗 对成骨肉瘤病人的疗效较好 对其他肿瘤 如多发性骨髓瘤 乳癌 肝癌 肺癌 各种白血病 也具有一定的临床辅助疗效 可改善患者的血象和全身症状 第四节免疫增强剂 口服均不吸收 肌内或皮下注射 干扰素吸收率在80 以上 而 及 干扰素的吸收率较低 一般在注射后4 8h达血药浓度峰值 IFN 吸收不稳定 全身给药后 可再分布至呼吸道分泌物 脑脊液 眼和脑 IFN IFN 和IFN 血浆消除t1 2分别为2h 1h和0 5h 主要在肝和肾发生生物转化 体内过程 第四节免疫增强剂 发热流感样症状及神经系统症状 嗜睡 精神紊乱 皮疹肝功能损害大剂量可致可逆性白细胞和血小板减少等5 患者用后产生抗IFN抗体 原因不明 不良反应 第四节免疫增强剂 白细胞介素 2 interleukin 2 IL 2 也称T细胞生长因子 系T辅助细胞 TH 产生的细胞因子 现已能应用基因工程生产 称人重组白细胞介素 2 第四节免疫增强剂 与反应细胞的IL 2受体结合后 可诱导TH TC细胞增殖 激活B细胞产生抗体 活化巨噬细胞 增强NK细胞和淋巴因子活化的杀伤 LAK 细胞的活性 诱导干扰素的产生 药理作用 第四节免疫增强剂 临床主要用于治疗慢性活动性乙型肝炎病毒感染 恶性黑色素瘤 肾细胞癌 霍奇金淋巴瘤等 可控制肿瘤发展 减小肿瘤体积及延长生存时间 本品尚可与抗艾滋病药物合用治疗艾滋病 使患者的卡氏肉瘤缩小 并暂时增加TH细胞的绝对数 使部分病例的迟发型过敏反应增至正常水平 临床应用 第四节免疫增强剂 较为常见 全身性不良反应如发热 寒战 胃肠道不良反应如厌食 恶心 呕吐等 皮肤反应出现弥漫性红斑 此外尚有心肺反应 肾脏反应 血液系统反应及神经系统症状等 不良反应 第四节免疫增强剂 左旋咪唑 levamisole LMS C11H12N2S 系一种口服有效的免疫调节药物 属于合成噻唑类化合物的衍生物 第四节免疫增强剂 对正常人和动物几乎不影响抗体的产生 但对免疫功能低下者 促进抗体生成 可使低下的细胞免疫功能恢复正常 如增强或恢复免疫功能低下或缺陷者的迟发型皮肤过敏反应 促进植物血凝素 PHA 诱导的淋巴细胞增殖反应等 还能增强巨噬细胞的趋化和吞噬功能 其机制可能与提高淋巴细胞内环鸟苷酸 cGMP 水平 降低环腺苷酸 cAMP 水平有关 药理作用 第四节免疫增强剂 体内过程 易从消化道吸收 主要在肝内代谢 经肾排泄的原形不到5 口服量 本品及其代谢物的消除t1 2分别为4h和16h 但单剂量的免疫药理作用往往可持续5 7d 故目前常用每周一日的治疗方案 第四节免疫增强剂 主要有恶心 呕吐 腹痛等 少数有发热 头痛 乏力等现象 偶见有肝功能异常 白细胞及血小板减少等 临床应用 第四节免疫增强剂 主要用于免疫功能低下者恢复免疫功能 可增强机体抗病能力 与抗癌药合用治疗肿瘤 可巩固疗效 减少复发或转移 延长缓解期 可改善多种自身免疫性疾病如类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮等免疫功能异常症状 不良反应 第四节免疫增强剂 治疗肿瘤 每两周用药3天或每周用药2天 3次 d 50mg 次 自身免疫性疾病 2 3次 d 50mg 次 连续用药 制剂及用法 第四节免疫增强剂 依他西脱 etanercept 是由肿瘤坏死因子 TNF 受体的P75蛋白的膜外区与人IgG的Fc段融合构成的二聚体 含934个氨基酸 相对分子量1 5 105 t1 2较长 为115h 依他西脱与血清中可溶性TNF 和TNF 有较高的亲和力 可结合TNF 和TNF 并由此阻断二者与细胞表面的TNF受体的结合 抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程 主要用于治疗类风湿性关节炎 皮下注射10 25mg 每周2次 不良反应主要是局部注射的刺激反应 其他仍有待于进一步观察 第四节免疫增强剂 转移因子 TF 又称传输因子 是从健康人白细胞中提取制得的一种多核苷酸和低分子量多肽 无抗原性 可以将供体的细胞免疫信息转移给未致敏受体 使之获得供体样的特异性和非特异的细胞免疫功能 其作用可持续六个月 本品可起佐剂作用 但不转移体液免疫 不起抗体作用 临床用于先天性和获得性细胞免疫缺陷病如胸腺发育不全 免疫性血小板减少性紫癜 某些抗生素难以控制的病毒性和真菌感染 对恶性肿瘤可作为辅助治疗 其不良反应较少 少数病人可出现皮疹 注射部位产生疼痛 第四节免疫增强剂 肌内注射 每次2ml 相当于108个淋巴细胞 或1g