现行法规对药品研发和生产的要求

现行法规对药品研发和生产的要求一、依据 ich q10 ，建立制药质量体系1 包 括 研发 在内 质 量管理 体 系 的建 立 、 运行 和 维 护2 规 范 技术 转移2.1 技 术转 移的 流程精品资料2.2技 术转 移各 阶段 的工 作 内容二、依据 ich q11开展原料药的开发和生产1 辨 识 原料 药潜 在 关键质 量 属 性确立 原料 药的 预 期质 量时 ，应考 虑原 料 药在 制 剂 中的用途 ，即 明确 和理 解对 制剂 产品 研发 产 生影 响 的 物理 、 化 学、 生 物与 微 生 物属 性 或 特 性（ 例如 ， 原 料药 的溶 解性 可 能影 响 剂 型的 选 择 ） ， 以 便于 研 究 和控 制 影 响 制剂 产品 质量 的属 性 。质 量目 标 产品 概 况（ qtpp ）、制 剂产 品潜 在关 键质 量属 性（ cqas ） 及 相关 产品 经验 有助 于 辨识 原料 药的 潜在 关键 质量 属性 。关键 的质 量属 性 是一 个物 理、化 学 、生 物 学 或微 生物 学属 性或 性状 ，在 某个 合适 的限 度、 范围 或 分布 内才 能确 保所 需的 产品 质量 。原料 药关 键质 量 属性 通常 包括 那些影 响鉴别 、纯 度、生 物 活性 和稳 定性 的性 质或 性状 。 当 物 理性 质 对 制剂 成 品 的生 产 或性 能 具 有重 要影 响 时， 也规 定其 为关 键的 质量 属性 。风险 评估 可能 被 用于 进行 质量 属性的 分级和 优先 级。2 确 定 一个 合适 的 制造工 艺 ；3 物 料 属性 及工 艺 参数与 原 料 药关 键 质量属 性 的 关联制造 工艺 的开 发 程序 应当 确认 必须控 制那些 物料 的属 性（ 例如 原料 的、起始 物料 的、 试剂的 、 溶剂 的、 工 艺助 剂的 、 中 间体 的） 及工 艺参 数 （ cpp ） 。风 险评 估可 以帮 助辨 识 那些 对原 料药 的关 键质 量属 性（ cqas ）有 潜在 影响 的物 料属 性和 工艺 参数 （ cpp ） 。辨 识工 艺变 化的 潜在 因素 ；辨 识可 能对 原料 药质 量 有最 大影 响的 物料 属性 及工 艺参 数 ， 可 基于 以前 的知 识及 风险 评估 工具 ；设 计并 开展 研究 （ 例 如， 机理 ， 和 / 或动 力学 评价 、 多 变量 试验 设计 、模 拟试 验、 建立 模型 ） 来辨 识与 确认 物料 属性 以及 工艺 参 数与 原料 药关 键质 量属 性之 间的 关系 ；对 数据 进行 分析 与评 估， 设定 合适 的 范围 ， 包 括需 要建 立设 计空 间。确定 关键 性的 决 策树4 设 计 空间设计 空间 是输 入 变量（ 例如 物料 属性 ）与 已经 证明 能提 供 质量 保证 的工 艺参 数的 多维 组合 及 相互 作 用 。 设 计 空 间内 的 操作 不 被 认为 是 变 更 。 超 出设 计空 间运 行则 被看 作 是变 更 （ 启动 药 政 部门 的 批准 后变 更程 序 ） 。 设计 空间 由申 请人 提出 ， 送 药政 部 门评 估与 批准 。可以 基于 以前 知 识、基 本 原则 ，和 / 或 对工 艺的 经验 理解 来开 发设 计空 间 。使 用可 用模 型（ 例如 定 性的 、 定 量的 ） 来 支持 多种 规模 与设 备的 设计 空 间。设计 空间 体现 了 质量 源于 设计 （ qbd ） 的理 念。4.1 最 低限 度和 传统 的研 发 过程4.2 qbd的 研发 过程4.3 两 种方 法的 比较4.4 质 量源 于设 计是 针对 ：目 标产 品终 端用 户（ 病人 ， 消 费者 等 ） 的 需求 ；满 足客 户需 求的 质量 目标 产品 （ 制 剂 ） 概 况（ qtpp ） ；能 够保 证质 量目 标产 品（ 制 剂 ）概 况 的关 键质 量属 性 (cqas)，包 括 api的 (cqas)；实 现关 键质 量属 性 (cqas)所需 要的 关 键 工 艺 参 数 (cpp)， 包 括api的 的关 键工 艺参 数 (cpp)；依 据 关 键 质 量 属 性 (cqas)与 关 键 工 艺 参 数 (cpp)所 设 计 出 的 控 制 战略 ， 确 保可 持续 地产 出质 量目 标产 品 ；质 量源 于设 计概 念的 循环 使用 与不 断 与时 俱进 地完 善。4.5 设 计控 制设 计的 核心 内 容4.6 设 计空 间的 内容设 计空 间是 通过 质量 风险 评估 与关 键 性相 连接 的；这 种连 接确 定关 键质 量属 性 (cqa)和关 键工 艺参 数 (cpp)； 设 计空 间阐 述的 是 cqas和 cpps之间 的多 变量 函数 关系 ； 设 计空 间应 该包 括和 提供 跨不 同操 作 单元 的链 接；设 计空 间变 量间 函 数 关 系的 取得 是通 过重 复应 用风 险 评估 ， 实 验设 计（ doe ） ， 模型 推算 及 参考 文献 与前 期知 识；设 计 空 间还 包含 关 键 工 艺参 数 (cpp)“ 验 证 过的 接 受范 围 ” (rar)及与 其相 关的 关键 质量 属性 (cqas)的接 受 值。5 制 策 略控 制策 略 是 来源 于 对现 有产 品 和 工艺 的理 解 一系 列确 保 生 产工 艺 实 施 和产 品质 量的 控制 计划 。 控制 策略 可以 包括 ， 但 不限 于以 下内 容：物 料属 性的 控制 （ 包 括 原料 ， 起 始物 料， 中间 体， 试剂 ， 原料 药的 基本 包装 材料 等） ；隐 含在 生产 工艺 设计 中 的控 制（ 纯化 步骤 的顺 序（ 生物 技 术和 生物 产品 ） ， 或者 试剂 （ 化 学品 ） 的 加料 顺 序） ；中 间控 制（ 包含 中控 测试 和工 艺参 数 ） ； 原 料药 的控 制（ 如放 行测 试） 。三、fda 和欧盟对工艺验证的新要求1 2011年 fda颁布 工 艺验 证： 一般 原则 与规 范2011年 fda重新 更新 了工 艺验 证 指南 ，该指 南将 工艺 验 证的 行为 描述 为三 个阶 段：阶段 1 ：工 艺 设计 。基 于从 开发 和工 艺放 大过 程中 获得 的 知识 来定 义商 业化 生产 工艺 ；阶段 2 ： 工艺 确认 。在 该阶 段对 工艺 设计 进行 评 估， 以 确 定该 工艺 有能 力持 续商 业化 生产 出合 格 的产 品（ 传统 的工 艺验 证） ；阶段 2.1 ： 工 艺确 认中 的持 续确 认。 在工 艺确 认阶 段的 基 础上 对工 艺参 数和 质量 属性 绝岭 监测 和 取样 ，获 得 足 够的 数据 来进 行工 艺显 著变 异性 的评 估；阶段 3 ：持 续工 艺 确认（ cpv ）。在 日 常生 产中 持续 保证 工艺 在受 控状 态。1.1 工艺 设计 阶段 目的 是 确定适 用 于例 行商 业化 生产 的工 艺，该阶 段的 生产 不需 要在 cgmp条件 下进 行。 但阶 段 2 （ 工 艺确 认） 和阶 段 3 （ 持 续工 艺确 认） 生 产的 药品 要用 于商 业 销售 ， 应 该符 合 cgmp法规 ；1.2 工 艺设 计阶 段的2项 任务： 建 立和捕获 工艺 知识 与理 解 （ 工 艺开 发） 和建 立工 艺控 制方 法；考 虑商 业 生产 的各 种影 响因 素、 设备 的功 能性 和限 制 性， 以及 生产 中设 定的 不 同成 分批 号、 不同 生产 操作 者、 不同 环境 条 件以 及不 同计 量系 统变 异 来源 所带 来的 变异 的情 况。 只能 在商 业化 生 产过 程中 才能 确认 的项 目 ， 可 在商 业化 的工艺确 认阶 段实 施；按 照 ichq8、 9 、10 、11 等 指南 的要 求，设 计 一个 有 效的 工艺 和一 个有 效的 工 艺控 制方 法。 例如用实 验设 计 (doe)方法 确定 设计 空间 等； 把 所有 的 活动 和研 究记 录在案 ；工 艺控 制 发放 关注 变异 性以 确保 产品 质量 。 控 制方 法 可以 是对 关键 工艺 参数 （ cpp ） 、 物料 属性 分析 及设 备监 控来 构成 ；过 程分 析 技术 (pat)可以 及 时 的分 析 与控 制回 路 来 调整 工 艺条 件， 使输 出保 持 不变 。1.3 工 艺设 计阶 段的 输出 ：商 业化 生 产的 gmp文件 ，包括产品 质 量标 准、生 产及 检验 各种 sop 、批 生产 记 录、 批检 验记 录等；完 整的 工 艺流 程，包 括物 料 属性 ，关 键 工 艺控 制点 以及 范围（ cpp ），操 作顺 序 、中间 体的 取样 、检 验和 控制 范围 ，产 品的 贮存时间 和条 件， 预 计的 收 率范 围，生产周 期和 时间 ，其他证 明工 艺可 控和 可行 的信 息 ， 如 工序 能 力指 数（ cpk ） 等。2 欧 盟 gmp附录 15附录 1 5确 认与 验证 （ 第 1 修 订版 )2.1 “4.6工 艺验 证应 确立 所 有 产 品质 量属 性和 工艺 参数 都始 终 如 一 地符 合工艺 要 求 。 在 确 保验 证状 态 和 可接 受 的生 产 质 量时 ， 这 些 质量 属 性 和工艺 参 数 被认 为 是重 要的 。 应 清楚 地 记录 用 以 辨识 工艺 参 数与 质 量 属性是 否为 关键 性或 非关 键 性的 基 础 ，同 时 考虑 任何 风险 评估 活动 结果 。”2.2 “4.9 对 于所 有产 品来 说 ， 不 管采 用什 么方 法， 来自 开发 研 究 的 工艺 知识应 可在 制造 现场 查阅 ， 若经 过 论证， 可作 为验 证活 动的 基础 。”2.3 “4.10 对 于工 艺验 证批 次，应 涉 及生 产、开 发 或其 他现 场转 移人 员。批次应 仅 由 经过 培 训的 人员 按 照 药品 生 产质 量 管 理规 范要 求 使用 经 过 批准的 文 件 来生 产 。 在 验证 批 次 生产 中 最好 涉 及 生产 人员 ， 以便 当 商 业化生 产开 始时 促进 对产 品 的理 解 。”2.4 “4.12 作 为设 计空 间论 证的 基础 工艺 知 识（ 如 果使 用）特 别 重要 ，并 应有用 以确 认控 制状 态的 数 字模 型 开发。 ”2.5 “4.20验 证方 案应 该包 括， 但不 仅限 于 以下 内容 ：a. 对 工艺 的简 短描 述。b. 即 将调 查的 关键 质量 属性 (cqas)汇总 。c. 关 键工 艺参 数 (cpp)与 相关 限度 汇 总。d. 在 验证 工艺 活动 中即 将调 查或 监测 的 其他 （ 非 关键 ） 属 性与 参数 ， 及 调查 或监 测原 因的 汇总 。e. 即 将使 用的 设备 、 设 施（ 包括 测量 、 监 测 、 记录 设 备）