糖皮质激素所致骨质疏松症.ppt

糖皮质激素性骨质疏松症 GlucocorticoidInducedosteoporosis GIOP 正常骨骨质疏松骨 2001年美国国立卫生研究院 NIH 提出骨质疏松症是以骨强度下降 骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病 骨强度反映了骨骼的两个主要方面 即骨矿密度和骨质量 NIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis JAMA285 2001 785 795 骨质疏松损害骨强度增加骨折危险 SlideModified on 9 4 20038 44 06AMSL3Rev 47on 9 25 20036 38 58PMSL1Rev 128 Review WPDF forglobalkit LX200308c LiXie090403 ReviewerMemo Source seereferenceinnotes Memo madetitleactivetense15Aug03 MRmodifiednotes15Aug03 MR AdaptedfromNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis JAMA2001 SilvaMJ GibsonLJ Bone 1997 21 191 9 10 骨密度的丢失 10 骨密度的丢失 骨小梁变细 水平骨小梁丧失 20 强度降低 70 强度降低 正常骨小梁 骨小梁的减少使骨强度降低 骨质疏松 严重骨质疏松 正常 骨质疏松症分类 1 原发性骨质疏松症 2 继发性骨质疏松症 原发性骨质疏松症绝经后骨质疏松症老年性骨质疏松症特发性骨质疏松 包括青少年型 继发性骨质疏松症1 内分泌病 甲亢 甲旁亢 糖尿病 库欣综合征 垂体或性腺机能减退2 肿瘤 白血病 骨髓瘤 淋巴瘤 转移瘤3 药物 类固醇类药物 甲状腺片 肝素 抗惊厥药4 慢性疾病 慢性肾病 肝功能不全 胃肠吸收综合征风湿免疫疾病5 先天性 成骨不全 高胱氨酸尿6 废用性 长期卧床 肢体瘫痪 1932年Cushing确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系 女性骨质疏松发病原因 其它原因 原发性 口服类固 醇激素 性腺功能 低下 肿瘤 嗜酒 男性骨质疏松发病原因 糖皮质激素诱导的骨质疏松症 GIOP 为继发性骨质疏松症最常见原因女性占第一位男性占第二位 仅次于性腺功能减退 糖皮质激素性骨质疏松症在药物导致的骨质疏松症中最为常见超过50 的GCs使用者出现骨量丢失并致骨折骨量丢失程度与GCs剂量和持续时间相关任何人用糖皮质激素3月就有发生骨质疏松的危险高危人群尤其注意 GIOP流行病学 VanStaaTP Rheumatology2000 39 1383 1389 女性不活动脆性骨折家族史低钙低VitD摄入骨架小嗜烟既往有脆性骨折史酗酒绝经前曾停经1年以上过多咖啡因45岁以前绝经相关慢性病体重指数小于20年龄大于65岁 高危人群 GCs致骨量丢失及骨折情况 骨丢失在糖皮质激素开始治疗的头3个月即出现 在糖皮质激素治疗的第6 12个月时最为明显 在糖皮质激素使用的头一年 骨量丢失非常迅速 可达12 20 随后每年丢失3 对松质骨的影响大于皮质骨 使用强的松平均剂量7 5mg 日 共20周可使腰椎松质骨量丢失8 皮质骨丢失2 3 在相同骨密度 BMD 的情况下 糖皮质激素性骨质疏松较绝经后骨质疏松者骨折危险性更高 4 长期使用高于2 5mg d的强的松即与骨折危险性增高相关患者服用少于5mg泼尼松龙时 增加的骨折风险是20 左右 每天服用20mg 则骨折率高于控制水平约60 5 骨折发生部位以腰椎 髋部 肋骨等常见 治疗一旦停止 骨折的风险便减小 6 越来越多的循证医学证据证实糖皮质激素没有最低安全剂量 GCs致骨量丢失及骨折情况 糖皮质激素通过促进破骨细胞介导的骨吸收及抑制成骨细胞介导的骨形成引起骨质疏松 糖皮质激素对不同骨细胞的作用 GIOP发病机理 1 影响钙稳态 糖皮质激素抑制小肠对钙 磷的吸收 增加尿钙排泄 引起继发性甲旁亢进 持续的PTH水平增高可促进骨吸收 2 对性激素的作用 糖皮质激素可降低内源性垂体促性腺激素水平并抑制肾上腺雄激素合成 促黄体激素 LH 水平的降低引起雌激素及睾酮合成减少 引起骨质疏松 GIOP发病机理 3 抑制骨形成 长期应用糖皮质激素可抑制成骨细胞增殖 与基质结合及其胶原和非胶原蛋白质的合成 4 其他作用 糖皮质激素引起的肌病及肌力下降也可导致骨丢失 此外 患者本身的炎性疾病及合并用药 如环孢素 也可导致骨质疏松 GIOP发病机理 骨形成 糖皮质激素 性激素产生 血钙 骨吸收活跃 PTH升高 骨质疏松 胃肠钙吸收 尿钙 多数症状隐匿 常在进行X片检查时才发现并发骨质疏松症 甚至有部分患者直到发生了疼痛性脊椎骨折 或出现髋部及腕部的骨折才被明确 GIOP临床表现 身高变矮 轻微损伤即发生骨折 脊柱 髋部 腕部 腰背酸痛乏力肢体抽搐活动困难 驼背脊柱后凸胸廓畸形 GIOP临床表现 骨质疏松性骨折 Osteoporosisisresponsiblefor 1 5millionvertebralandnon vertebralfracturesannually 前臂15 其他19 髋部19 椎体46 髋部骨折对健康的危害最大约15 20 的病人在骨折1年之内由于各种并发症而死亡且男性死亡率高于女性 男性36 女性21 存活者中又50 以上终生致残 WattsNB AmFamPhys1988 38 193 椎体压缩性骨折 诊断指标包括骨密度低下及 或脆性骨折 同时有长期使用糖皮质激素的病史 脆性骨折 是骨强度下降的最终后果 有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断糖皮质激素性骨质疏松症 依据BMD的骨质疏松症诊断 GIOP的诊断标准 DXA是目前公认的作为骨质疏松症的诊断金标准 DXA骨密度测定值受骨组织退变 损伤 软组织异位钙化和成分变化以及体位差异等影响会产生一定偏差 也受仪器的精确度及操作的规范程度影响 因此DXA测定要严格按照质量控制要求 临床上推荐测量部位是腰椎1 4和股骨颈 正常 BMD在正常青年人峰值骨密度平均值的1个标准差以内 T分 1 0 骨量减少 低于正常青年人峰值骨密度平均值的1 2 5个标准差 T分 1 0 2 5 骨质疏松 低于正常青年人峰值骨密度平均值的2 5个标准差以上 T分 2 5 严重骨质疏松 骨质疏松并伴有骨折 诊断标准 1 DXABMD 在绝经后妇女和 50岁的男子 WHO用于诊断的T分标准 正常 低骨质和骨质疏松症 适用于中轴DXA 腰椎 全髋和股骨颈 的BMD测量 如果不能测量髋或脊柱的BMD 可用1 3桡骨部位的DXABMD测量值来诊断骨质疏松症 T分数 BMD所测值 BMD正常青年人群峰值参考值 SD正常青年人群峰值参考值Z分数 BMD所测值 BMD同年龄人群参考值 SD同年龄人群参考值 DXABMD 在绝经前妇女或 2 0定义为 在该年龄的预期范围内 T分数 BMD所测值 BMD正常青年人群峰值参考值 SD正常青年人群峰值参考值Z分数 BMD所测值 BMD同年龄人群参考值 SD同年龄人群参考值 每个病人在开始长期使用糖皮质激素治疗前最好进行骨密度测定目的 1 确定有无骨质疏松2 提供监测骨密度改变的基线值对长期应用糖皮质激素治疗的患者应每6 12个月监测BMD但BMD只能反映70 的骨强度 FRAX 骨密度与骨折的危险性并不平行 不能用单一的骨密度作为预测骨折风险的指标 强调对于绝经期后女性和50岁以上的男性 采用骨折风险因子评估工具 FRAX 来评价未来出现骨折的风险 FRAX工具是根据股骨颈测量的BMD和骨折风险因子情况 通过一系列大样本循证医学原始数据计算 建立的用来评价骨折风险的一个计算机评价软件 目前已经在互联网上可以直接访问 近两年WHO推荐使用FRAX来代替单纯使用骨密度诊断和评估患者未来10年骨折的可能性 该软件需要录入患者的性别 年龄 身高 体重和股骨颈BMD 还有WHO的7个骨折风险因子 是否有既往低能量骨折史 是否父母有髋部骨折史 是否目前依然吸烟 是否长期服用糖皮质激素类药物 是否有类风湿性关节炎 是否有其他继发性骨质疏松因素和是否每日饮酒超过3个drinks 注意 1个drink在不同国家数量不一样 adrinkwasdefinedas12gintheUnitedStates 10ginAustraliaandEurope and21 2ginJapan whichisthestandarddrinkvolumeinJapan 该工具可以自动计算出患者10年内髋部骨质疏松性骨折的可能性 甚至还可以计算出脊柱 髋部 前臂和肱骨近端这些主要部位骨折10年内发生的可能性 因此其可以用来评估出哪些患者真正需要进行骨密度测量和进行骨质疏松干预治疗 FRAX 其他辅助检查 X线平片 对骨质疏松早期诊断价值不大 敏感度 准确性低 骨量下降30 才可以看出 但对发现有无骨折 与骨肿瘤和关节病变鉴别有较大价值 根据病情的监测 药物选择及疗效观察和鉴别诊断需要 有条件的单位可分别选择下列骨代谢和骨转换的指标 有助于骨转换的分型 骨丢失速率及老年妇女骨折的风险性评估 病情进展和干预措施的选择和评估 血清钙 磷 25 羟维生素D和1 25 双羟维生素D 性激素和甲状旁腺素等 骨形成指标 血清碱性磷酸酶 ALP 骨钙素 OC 骨源性碱性磷酸酶 BALP l型前胶原C端肽 PICP N端肽 PINP 骨吸收指标 空腹2小时的尿钙 肌酐比值 或血浆抗酒石酸酸性磷酸酶 TPACP 及l型胶原C端肽 S CTX 尿吡啶啉 Pyr 和脱氧吡啶啉 d Pyr 尿I型前胶原C端肽 U CTX 和N端肽 U NTX 等 预防和治疗 迄今为止的各种防治措施可使变细的骨小梁增粗 穿孔得以修补 但不能使已断裂的骨小梁再连接 即不能使已破坏的骨组织微结构完全修复 因此对本病的预防比治疗更为现实和重要 骨微结构 GIOP防治现状 诊断率低治疗率低患者及医生防治认知度差仅有不到1 3的接受糖皮质激素治疗的患者曾进行骨密度测定 或者是服用钙剂和维生素D而男性或年轻女性中 双磷酸盐的应用比例更低 骨质疏松症的预防 骨质疏松症初级预防的对象是未发生过骨折但有骨质疏松症危险因素 或已有骨量减少 1 T 2 5 者 应防止发展为骨质疏松症 预防的最终目的是避免发生第一次骨折 骨质疏松症的二级预防的对象指已有骨质疏松症 T 2 5 或已发生过骨折 其预防的最终目的是避免初次骨折和再次骨折 GIOP干预措施实施时机 分为三个时机 第一时机无论BMD多少 一开始用糖皮质激素就实施干预第二时机激素治疗前发现BMD低时或治疗后出现BMD降低时第三时机糖皮质激素治疗过程中发生骨折后才实施干预 根据FRAX评分将GIOP患者分为低 中 高3种危险度 低危 FRAX评分 10 中危 FRAX评分10 20 高危 FRAX评分 20 或T 2 5或有脆性骨折史绝经期后女性和50岁以上男性若预期使用激素超过3个月 在低危和中危患者中 除骨折低危人群中预期激素 7 5mg d的患者外 无论骨密度高低均需给予双磷酸盐药物干预 而所有骨折高危人群 无论糖皮质激素使用剂量多少和疗程长短 均需给予双磷酸盐药物干预 2010年ACR关于GIOP干预的建议 绝经期前女性和50岁以下男性 应根据有无脆性骨折史进行分类干预 有脆性骨折史的患者 若患者为男性或无怀孕可能的女性 当预期使用糖皮质激素1 3个月且剂量不小于泼尼松5mg d时 应给予双磷酸盐药物干预 若糖皮质激素用量 3个月 无论剂量大小均应给予双磷酸盐药物或甲状旁腺激素肽 特立帕肽 干预 有脆性骨折史的患者 若患者为有怀孕可能的妇女 若使用糖皮质激素超过3个月 且剂量不 7 5mg d 应给予半衰期短的双磷酸盐 如阿仑磷酸钠 2010年ACR关于GIOP干预的建议 即将开始接受糖皮质激素治疗 无论剂量多少 超过3个月者 适当负重活动C戒烟C避免日饮酒量 2drinksC充足的营养及足够的钙和维生素D的摄入C跌倒风险评估C基线DXA检查C血清25羟维生素D水平C基线体重C脆性骨折评估C强的松5mg 日以上应进行脊柱影像学或椎骨骨折评估C每日钙摄入量1200 1500mgA补充维生素DA 建议 证据等级 2010年ACR关于GIOP干预的建议 已接受糖皮质激素治疗超过3个月者 骨密度监测C每年检测血清25羟维生素D水平C每年测体重C评估伴发的脆性骨折C评估骨质疏松治疗的依从性C 建议 证据等级 2010年ACR关于GIOP干预的建议 骨质疏松症的预防和治疗策略 一般措施 尽量减少糖皮质激素用量及时间 更换剂型或给药途径 换用其他免疫抑制剂 充足营养和足够的饮食钙摄入 适当的负重体育活动 戒烟 忌酒基础药物治疗 推荐钙剂和维生素D联合使用于所有接受糖皮质激素治疗的患者药物治疗 必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂 双膦酸盐 HRT 降钙素骨形成促进剂 PTH1 34 氟制剂 GIOP的干预措施 钙剂和维生素D制剂 单独使用钙剂对于糖皮质激素性骨质疏松症患者并不能预防骨丢失 应将钙剂与维生素D制剂联合使用 研究证实钙剂加维生素D制剂对于长期应用相当于强的松15mg d以下剂量的糖皮质激素患者可以保持骨量 我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量800mg 元素钙量 是获得理想骨峰值 维护骨骼健康的适宜剂量 如果饮食中钙供给不足可选用钙剂补充 绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1 000mg 我国老年人平均每日从饮食中获钙约400mg 故平均每日应补充的元素钙量为500 600mg 钙剂和维生素D制剂 钙摄入可减缓骨的丢失 改善骨矿化 用于治疗骨质疏松症时 应与其它药物联合使用 美国NIH报告一项观察 补钙1500mg 日连续四年 肾结石发生率低于摄钙不足人群 NIH规定钙的可耐受最高摄入量为2000mg 日以内 我国营养学会规定钙摄入限度与NIH相同 但在临床实践中仍需注意结石病的危险性 钙剂和维生素D制剂 钙制剂 维生素D 有利于钙在胃肠道的吸收 维生素D缺乏可导致继发性甲旁亢 增加骨的吸收 从而引起或加重骨质疏松 成年人推荐剂量为200单位 5ug d 老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏 故推荐剂量为400 800IU 10 20ug d 有研究表明补充维生素D能增加老年人肌肉力量和平衡能力 因此降低了跌倒的危险 进而降低骨折风险 维生素D 维生素D用于治疗骨质疏松症时 应与其它药物联合使用 临床应用时应注意个体差异和安全性 定期监测血钙和尿钙 酌情调整剂量 老年人更适宜选用活性维生素D 它包括1 羟维生素D 骨化醇 和1 25 双羟维生素D 骨化三醇 两种 前者在肝功能正常时才有效 后者不受肝 肾功能的影响 骨化三醇剂量为0 25 0 5ug d 骨化醇为0 25 0 75ug d 维生素D3 胆骨化醇 维生素D2 麦角骨化醇 双氢速变固醇 DHTAT10 1 25 OH 2D3 钙三醇 罗盖全 1 OH D3 阿法D3 萌格旺 盖诺真 立庆 霜叶红 维生素D 有效抑制破骨细胞活性 降低骨转换 较大规模的临床试验表明阿仑膦酸盐 羟乙膦酸盐 氯甲双膦酸盐 帕米膦酸盐及利塞膦酸盐可增加股骨近端和脊柱BMD 降低椎体骨折危险性 可用于糖皮质激素性骨质疏松症预防及治疗的一线用药 二膦酸盐一线防治药 二膦酸盐一线防治药 羟乙膦酸钠Etidronate依膦 邦得林帕米膦酸钠Pamidronate阿伦膦酸钠Alendronate进口福善美 Fosamax 国产固邦埃本膦酸钠Ibandronate唑来膦酸钠Zoledronate择泰 能抑制破骨细胞活性和减少破骨细胞数量 可预防骨量丢失并增加骨量 对长期应用糖皮质激素的患者可增加脊柱BMD 但不减少影像学诊断的椎体骨折发生的危险性 效果弱于双膦酸盐类 用于不能应用双膦酸盐者另一突出特点是能明显缓解骨痛 对骨质疏松性骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效 因而更适合有疼痛症状的骨质疏松症患者 临床常用的有 鲑鱼降钙素 密盖息 鼻喷剂型鳗鱼降钙素衍生物 益盖宁 依降钙素 降钙素 CalcitoninCT 二线用药 性激素替代治疗 HRT 对于长期接受糖皮质激素治疗的患者应评价其性腺功能 有证据表明对于长期服用低 中等剂量糖皮质激素的绝经后妇女 HRT可阻止骨丢失 增加脊柱和髋部的BMD 小规模的临床试验证实对男性患者补充睾酮可显著增加脊柱BMD 但需充分评价前列腺癌的危险性 骨形成促进剂 有效增加椎体和髋部骨密度 尚缺乏对骨折危险性效果的数据 价高 注射难做为一线用药 仅被推荐用于高危人群治疗治疗时间不宜超过2年 一般剂量是20ug d 肌肉注射 用药期间要监测血钙水平 防止高钙血症的发生 1 小剂量 间歇性PTH1 34 甲状旁腺素氨基端片断 治疗 2 氟制剂 小规模的临床试验证实可增加脊柱BMD尚须进一步的验证 ReproducedfromJBoneMinerRes 2001 16 1846 1853withpermissionoftheAmericanSocietyforBoneandMineralResearch 治疗前 治疗后 小剂量 间歇使用PTH治疗 64 Year OldWoman 基因治疗 前景与展望 随着现代分子生物学技术的不断发展 基因治疗骨质疏松等骨代谢疾病正成为研究的热点 国内外不少学者已经在动物试验尝试将治疗基因导入动