糖皮质激素新

Pharmacology药理学 第二十七章肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称 担负着机体内各种物质代谢的调节作用 盐皮质激素糖皮质激素性激素 肾上腺位于肾脏的上方 左右各一 肾上腺分为两部分 外周部分为皮质 占大部分中心部分为髓质 占小部分 醛固酮 皮质醇 影响水盐代谢 影响糖 蛋白质 脂肪代谢 皮质素 糖皮质激素的基本结构 第一节糖皮质激素 肾上腺皮质激素为甾体类化合物 共同的结构特点为甾核环的C3上有酮基 C4 5之间有双键 C17有 醇酮基 3 4 5 糖皮质激素分泌调节 正常人糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性凌晨开始上升 上午8 10时氢化可的松血药浓度达高峰 约450nmol L 随后逐渐下降 午夜12时血药浓度最低 约110nmol L 在非应激状态下成年人氢化可的松的每日分泌量为10 20mg 此昼夜节律变化主要受ACTH的影响 在应激状态下其分泌量可达正常的10倍左右 1 吸收口服 注射给药 混悬剂 关节腔内注射 皮肤给药吸收 2 分布氢化可的松分泌入血后 与血中皮质激素转运蛋白 球蛋白CBG 白蛋白结合 其中以与CBG结合为主 3 分布体内分布以肝中最多 血浆次之 脑脊液 腹水 胸水再次之 肾和脾中较少 4 生物转化氢化可的松代谢主要场所是肝脏 与葡萄糖醛酸或硫酸结合 随尿液排出 可的松 泼尼松在肝转化为氢化可的松 泼尼松龙而生效 糖皮质激素药动学 生理效应 1 糖代谢肝 肌糖原 血糖 外周组织对葡萄糖的摄取和利用 同时糖原合成 2 蛋白质代谢负氮平衡 肝外组织蛋白质分解 淋巴结组织 结缔组织 肌肉 脂肪及皮肤等处 尿中氮排出 大量应用使蛋白质合成 肌肉萎缩和身体虚弱 骨质疏松 阻碍儿童的生长发育 3 脂肪代谢 激活四肢皮下的酯酶 使四肢脂肪减少 并使脂肪重新向心分布 水牛背 满月脸 分布于面 上胸 颈 背及腹部和臀部 形成向心性肥胖 同时 糖尿病患者可能诱发酮症酸血症 4 水和电解质代谢糖皮质激素有较弱的盐皮质激素作用 保钠排钾 可通过增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用利尿 还能促进肾脏对钙的排出 抑制小肠对钙的吸收 长期使用可引起低钙血症 导致骨质疏松 糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝 肺 骨骼肌 胸腺 淋巴组织 成纤维细胞 脑 心 肾 骨 胃肠平滑肌 视网膜等处 当其进入靶组织细胞后 立即与胞浆特异性受体结合 激素受体复合物进而发挥广泛的药理作用 抗炎作用免疫抑制与抗过敏抗内毒素抗休克 药理作用 影响血液与造血系统允许作用其他 炎症是机体针对致炎因素对局部组织的损伤所产生的防御性反应 在局部表现为 红 肿 热 痛 炎症的部位 性质和严重程度将引起不同的功能障碍 如肺炎影响气体交换从而引起缺氧和呼吸困难等 炎症介质 对抗各种原因所致炎症 抗炎作用强大抑制感染性和非感染性炎症炎症初期红 肿 热 痛症状减轻炎症后期延缓肉芽组织生成 减轻疤痕和粘连但降低机体的防御功能 致感染扩散 创口不愈 1 抗炎作用 2 免疫抑制与抗过敏 抑制免疫反应的多个环节 抑制巨噬细胞对抗原吞噬 处理 阻碍淋巴母细胞的增殖 加速致敏淋巴细胞的破坏和解体 不影响淋巴因子的合成 但能抑制淋巴因子引起的炎症反应 因此对皮肤迟发性过敏反应和异体组织脏器移植的排斥反应具有抑制作用 小剂量抑制细胞免疫 大剂量抑制体液免疫 抑制抗原抗体反应后过敏物质的释放 减轻过敏症状 糖皮质激素能提高机体对细菌内毒素的耐受力 缓和机体对内毒素的反应 减轻细胞损伤 缓解毒血症状 3 抗内毒素 4 抗休克作用 超大剂量的糖皮质激素常用于严重休克的抢救 对中毒性休克疗效尤好 对过敏性休克 心源性休克 低血容量性休克也有一定的疗效 抗休克的机制 降低血管对某些缩血管活性物质 如肾上腺素 去甲肾上腺素 的敏感性 解除小血管痉挛 改善微循环 稳定溶酶体膜 减少形成心肌抑制因子的酶进入血液 从而阻止或减少MDF的产生 增强骨髓造血功能 使血液中红细胞 血红蛋白 大剂量使血小板 纤维蛋白原 缩短凝血时间 使嗜中性粒细胞增多 但降低其游走 吞噬等功能也可使淋巴组织退化 抑制淋巴细胞分裂 使血中淋巴细胞减少 也能减少血中单核细胞和嗜酸性粒细胞 5 影响血液与造血系统 6 允许作用 对某些组织细胞无直接作用 但可给其他激素发挥作用创造有利条件 如可增强儿茶酚胺缩血管作用和高血糖素升血糖作用 7 其他作用 1 退热 2 中枢兴奋 3 促进消化 4 增加肾小球滤过率 临床应用 1 肾上腺皮质功能不全2 严重感染3 防止某些炎症后遗症4 自身免疫性疾病5 器官移植排斥反应6 过敏性疾病7 休克8 血液病9 皮肤病 1 肾上腺皮质功能不全脑垂体前叶功能减退症 肾上腺皮质功能减退症 艾迪生病 肾上腺危象和肾上腺次全切除术后 给予适当剂量维持正常生理作用 主要用于中毒性感染或同时伴有休克者 如中毒性菌痢 中毒性肺炎 结核性脑膜炎及败血症等前提 应用足量有效的抗生素控制感染利用其抗炎及增强机体对应激的耐受力等 迅速缓解症状 度过危险期 病毒感染一般不用 因其降低机体的防御功能 反使感染 2 严重感染 3 防止某些炎症后遗症如结核性脑膜炎 脑膜炎 胸膜炎 睾丸炎及烧伤等 早期使用糖皮质激素可以防止或减轻粘连及疤痕形成而引起的功能障碍 对于眼科炎症 如虹膜炎 角膜炎及视网膜炎等 有迅速消炎止痛 防止角膜混浊和疤痕粘连的作用对眼前部炎症可局部用药 眼后部炎症需全身用药急性炎症收效快 复发少 慢性炎症复发较多 有角膜溃疡者禁用 4 自身免疫性疾病这类疾病与异常免疫有关 即在机体内形成自身抗体或针对自身组织的细胞免疫 引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱 如风湿性及类风湿性关节炎 风湿热 肾病综合征及自身免疫性贫血等 应用糖皮质激素可缓解症状 但不能根治 一般采用综合疗法 不宜单用 以免引起不良反应 5 器官移植排斥反应异体器官移植手术后也可使用糖皮质激素抑制免疫性排斥反应 与环孢素等免疫抑制剂合用疗效更好 并可减少两药的剂量 6 过敏性疾病支气管哮喘 血清病 血管神经性水肿及过敏性休克等在病情严重或在应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药治疗无效时 也可用糖皮质激素治疗 能抑制抗原 抗体反应所致的组织损害和炎症过程 7 休克大剂量糖皮质激素对各种休克均有一定的疗效 是抢救休克的重要药物 但必须同时采用综合性治疗措施 8 血液病可用于治疗急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症和过敏性紫癜等 能改善症状 但停药后易复发 9 皮肤病局部应用治疗接触性皮炎 湿疹 牛皮癣 肛门瘙痒等 宜用氢化可的松 泼尼松龙或氟轻松 对天疱疮及剥脱性皮炎等较严重的皮肤病仍需全身用药 1 长期大量应用引起的不良反应 1 类肾上腺皮质功能亢进症 库欣综合征 2 诱发或加重感染 3 消化系统并发症 4 骨质疏松 延缓伤口愈合 5 延缓生长 6 神经精神异常 7 白内障 青光眼 2 长期大量应用突然停药引起的不良反应 1 肾上腺皮质功能不全 2 反跳现象 不良反应 系因脂质代谢和水盐代谢紊乱所致 表现为满月脸 水牛背 向心性肥胖 皮肤变薄 痤疮 多毛 浮肿 低血钾 高血压 糖尿等 一般不需特殊治疗 停药后可自行消退 1 类肾上腺皮质功能亢进症 库欣综合征 不良反应 诱发或加重感染由于糖皮质激素能降低机体防御能力且无抗菌作用 细菌易乘虚而入诱发感染或促使体内潜在感染病灶扩散 必要时应与有效抗菌药物合用 消化系统并发症由于糖皮质激素增加胃酸及胃蛋白酶的分泌 减少粘液产生 阻碍组织修复 以及减弱PG保护胃壁的功能 故可诱发或加重胃 十二指肠溃疡 甚至出血或穿孔 不良反应 4 骨质疏松和 延缓伤口愈合 是由于糖皮质激素抑制骨基质蛋白质合成 增加钙 磷排泄 抑制肠内钙的吸收 以及增加骨细胞对甲状旁腺的敏感性所致 儿童和绝经期妇女更易发生 同时糖皮质激素抑制蛋白质合成 导致伤口愈合延迟 5 延缓生长糖皮质激素抑制生长素分泌和造成负氮平衡 可影响儿童生长发育 与孕妇偶引起畸胎 6 神经精神失常个别患者可诱发精神病或癫痫 儿童大量应用可致惊厥 7 白内障 青光眼出现在大剂量长期应用时 全身及局部用药均可发生 此外眼内压普遍升高 还可诱发良性颅内压升高 2 长期大量应用突然停药引起的不良反应 1 肾上腺皮质功能不全 长期应用尤其是连续给药的患者 可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全 若此时患者突然停药或减量过快 当遇到严重应激情况如感染 创伤 手术时可发生肾上腺危象 如恶心 呕吐 乏力 低血压 休克等 需及时抢救 这种皮质功能不全需半年甚至1 2年才能恢复 2 反跳现象 指患者症状基本控制后 突然停药或减量过快 引起原病复发或恶化的现象 其原因可能是患者对糖皮质激素产生依赖性或疾病症状尚未被完全控制所致 此时常需加大剂量再行治疗 待症状缓解后再减量至停药 禁忌症 抗菌药物不能控制的病毒 真菌等感染 活动性结核病骨质疏松症肾上腺皮质功能亢进症严重高血压 糖尿病妊娠早期骨折或创伤修复期活动性消化性溃疡有精神病史 用法 小剂量代替疗法大剂量突击疗法一般剂量长程疗法维持量有两种给法 每日晨给药法 隔晨给药法 盐皮质激素 分泌调节 以醛固酮为主 主要受血浆电解质组成和肾素 血管紧张素系统调节 作用 促进肾远曲小管和集合管对Na Cl 和水的重吸收 使K H