肺癌术后患者生存期的多中心随机对照临床试验研究.docx

中药延长非小细胞肺癌术后患者生存期的多中心随机对照临床试验研究 肺癌的发病与死亡在我国仍然保持着上升的趋势，据卫生部全国肿瘤防治研究办公室数字统计，我国男性肺癌估计与预测死亡数从1991年134 748，2000年251 839，上升到2005 年的332 286；女性肺癌估计与预测死亡数从1991年56 468，2000 年119 648，上升到2005 年的165 622。随着我国人口自然增长和人口老龄化进程加剧，肺癌的发病与死亡将在相当一段时间内居我国恶性肿瘤的首位1。目前不能很好地控制非小细胞肺癌术后患者的复发和转移，是导致肺癌治疗失败的主要原因之一。防止和阻断转移是肺癌治疗取得成功的关键，也是国内外肺癌研究的热点和难点。通过多年的临床及科研工作我们发现，对大量非小细胞肺癌术后患者的长期治疗是中医治疗的特色和优势之一。我们希望在以往对防止肺癌复发和转移的基础和临床研究的基础上，深入探讨以扶正中药为主对早期非小细胞肺癌术后复发和转移的干预作用的研究，进一步验证中医减少肺癌复发和转移的疗效。 本课题自2002 年2 月至2006 年5 月，组织国内治疗肿瘤具有较强实力的27 家三级甲等医院(分为21 个分中心)，在循证医学及GCP的思想指导下，采用多中心、大样本、随机的方法，以手术后A期非小细胞肺癌为对象，以生存期和生存质量为主要观察指标，通过严格的随访、检测计划，第三方数据管理和质量控制，生物统计学专家的全程参与，以中西医肿瘤学界所认可的判定标准来反映中医药的整体疗效，探讨中医药在缓解症状、防止复发转移、提高生存质量及延长生存期方面的疗效优势。从而在规范的临床试验的基础上明确回答中医药在肺癌术后患者治疗中的作用和地位。现将临床试验总结报告如下。 一、 材料与方法 (一) 总体研究设计和计划 本设计方案采用多中心、大样本、随机临床试验设计方法。分为治疗组(拟200 例)、治疗组(拟200 例)、对照药组(拟200例)。分别服药益肺清化膏(治疗组)、参一胶囊(治疗组)和安慰剂(对照药组)。观察治疗时间为2 年(服药时间共6 个月)。两年观察结束，进行症状、生活质量、中医证候、复发转移情况，一年生存期、两年生存期、无病生存期等指标的统计分析。整个临床试验过程中完全按照GCP的标准制定并监控执行。本试验三组之间采用多中心、随机的研究方法，其中治疗组和对照药组还采用双盲的方法。本试验开始之前，由中国中医科学院广安门医院以SAS软件模拟产生随机数字表，进行药品编盲及分药。该课题采用两级盲法设计。研究自2002 年2 月开始入组患者，入组患者要求接受两年的随访。牵头单位聘用专职的监查和随访人员，每三个月对各中心研究进度进行监查，对入组患者进行随访。 (二) 病例选择 1. 纳入标准： A 期非小细胞肺癌手术后2 个月之内的患者；心、肝、肾和造血系统功能基本正常；年龄1875岁；Karnofsky评分70 分；术前未行放化学治疗；自愿参加本研究，签署知情同意书，依从性好，可随访。中医辨证标准：选取以气虚为主要证侯者。 2. 排除标准：合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病；怀孕、哺乳期妇女和有精神疾患的患者；对本试验药物过敏者。 (三) 治疗方案 中药治疗：术后2个月内入组用药。治疗组的患者服用益肺清化膏(天津达仁堂生产)，方法为20g/次，3 次/日。治疗组的患者服用参一胶囊(吉林长春亚泰生产)；对照药物组服用安慰剂(吉林长春亚泰生产)对照。方法均为2 粒/次，2 次/日。 服用方法：入组后共计免费供药6 个月。治疗期间患者其他治疗以2002版NCCN 肺癌临床指南为基本指导原则，同时对三组患者治疗期间合并放化疗情况进行观察。安慰剂，外观、口味和气味与参一胶囊一样。试验用药及对照药均为统一批号，由当地药品生物制品检定所检验合格。 (四) 疗效评价 1. 疗效评价指标：本研究以观察患者的生存期与生存质量为重点，主要评价指标包括： 中医证候； 生活质量：美国肺癌患者生存质量测定量表 (FACTL V4 .0 中文版)、KPS、体重变化及其它(如疼痛等)； 免疫功能及CEA等其它指标改变； 复发转移情况：治疗终止和随访结束后各评价1次两组在复发转移发生率和时间上的差异； 中位生存期、一年、二年生存期、无病生存期。2. 疗效评定标准： 中医证候的评估按证侯记分标准； 免疫功能：各项指标，治疗前后对患者免疫功能的影响，较疗前提高10%，或由异常转为正常为提高；较疗前下降10%，或由正常转为异常为下降；较疗前提高、下降不足10%，为稳定； 生存质量： FACTL V4 .0中文版量表计分时正向条目直接记04分，逆向条目则反向积分，统计各领域积分及量表总分的差异。条目的回答上有未回答的缺省值时，则相应领域的计分方法为：该领域各条目得分之和该领域的条目数实际回答的条目数。卡氏评分法评为降低、稳定、提高三级。疗后比疗前增加10分以上者为提高，减少10 分以上者为降低，无变化者为稳定。体重：疗后体重增加1 公斤者为增加，减少1公斤者为下降，变化不到1公斤者为稳定；复发转移评定：记录复发转移灶出现的时间、位置；一、二年生存期：由随访人员记录死亡时间。 (五) 数据管理 聘请中立的第三方机构(北京迈德康医药技术有限公司)进行数据管理工作。根据临床试验方案和病例报告表进行了Epidata 数据库的建立及调试，录入人员采用独立双份录入并核对后，对有疑问病例报告表发出疑问表21 份(每个中心1 份)，并根据回复修订了数据库，最后对数据库进行锁定。经二级揭盲后，A组为治疗组(服用参一胶囊)，B组为对照药物组(服用安慰剂)，C组为治疗组(服用益肺清化膏)。 (六) 统计分析 聘请独立的第三方统计人员(北京大学医学部统计教研室)对数据进行统计分析，撰写统计报告。采用SAS(Statistical Analysis System)8.2软件进行统计分析。分别对全分析人群(Full Analysis Set，FAS)、符合方案数据分析(Per-Protocol Population，PPS)及安全性分析人群(Safety Set，SS)分别进行统计分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P 小于或等于0.05 将被认为所检验的差别有统计意义。对各项指标进行统计描述和统计检验。对定量指标，列出例数、均值、标准差、中位数、最小值、最大值、95%可信区间，采用多组设计计量资料所对应的统计分析方法。首先考查资料是否满足正态性及方差齐性的前提条件，若满足以上条件，采用方差分析；若不满足上述条件，采用非参数的H 检验。列出统计量和P。对定性指标，按列联表资料所对应的统计分析方法进行处理，采用一般卡方检验；若有理论频数小于5 的频数，则采用Fisher 精确检验，直接计算精确概率。对疗效等级指标，计算例数、百分数，采用按中心分层的CMH-卡方检验。对生存质量量表计算其信度、效度、反应度。二、 结果 (一) 一般资料 本研究共入组546 例，其中A组186 例，C组184 例，B组176 例。其中A组脱落11 例，C 组脱落15 例，B组脱落18 例。脱落率为8.1%。SS集546 例，其中A组186 例，C组184 例，B组176例。占入组病例的100.0%。 人口统计学比较差异都无统计学意义(P0.05)；生命体征比较，收缩压差异组间有统计学意义(P=0.010)，其中A 组和C 组比较差异有统计学意义(P=0.003)，其余组间两两比较差异都无统计学意义(P0.05)。诊断方式、肿瘤部位性质、体重、中医证候、卡氏评分、生存质量量表比较差异都无统计学意义(P0.05)。实验室及理化检查比较，CEA差异组间有统计学意义(P=0.000)，其中A组和C组、B组和C组比较差异都有统计学意义(P=0.000)。T3 差异组间有统计学意义(P=0.027)，其中A组和B组比较差异都有统计学意义(P=0.008)，其余组间两两比较差异都无统计学意义(P0.05)。三组患者合并放化疗情况无统计学意义(P0.05)，提示随机入组的三组病例的临床资料具有良好的可比性。 (三) 生存质量变化的比较 1. Karnofsky评分变化：表6 可见，Karnofsky评分疗效比较，对FAS集和PPS集差异组间都有统计学意义，其中A组和B组、B组和C组比较差异都有统计学意义(P0.01)。 2. 体重变化：表7 可见，体重疗效比较，A 组及C 组均有优于B 组的趋势，但无统计学差异(三组之间PPS集P为0.206 ，FAS集P为0.119)。 3. 三组患者治疗前后美国肺癌患者生存质量测定量表 (FACTL V4 .0 中文版)：FACTL V4 .0中文版量表共36 个条目，分五个领域： 生理状况领域(共7条)； 社会、家庭状况领域(共7条)；情感状况领域(共6条)； 功能状况领域(共7条)； 附加的关注情况领域(共9 条)。如表8 所示，对量表的信度、效度等进行检验。在效度方面，各条目得分与其所在领域得分之间的相关性较大( 值多在0.5 以上)，但与其他领域之间的相关性较低，说明具有较好的结构效度；在信度方面，计算各领域内部一致性信度(克朗巴赫系数值)，均接近于1，说明该量表内部一致性较好。如表9 所示，各组患者手术两年后身体状况基本恢复，A、C两组治疗前后生存质量改善情况有优于B组(对照组)的趋势，但均无统计学差异。如表10所示，对各个时间点进行观察，A、C两组对患者各领域的积分情况优于B 组，尤以患者的身体状况、社会家庭状况及功能状况明显。且A、C 两组以服中药一年内生存质量较明显，而患者手术24个月后三组患者生存质量情况基本相同。 (四) 免疫功能变化的比较 表11 可见，NK 细胞疗效比较，A组优于B组，但无统计学意义(PPS集P0.089，FAS 集P0.071)；BC 两组比较组间差异有统计学意义，C 组优于B 组。表12 可见，T4/T8 疗效比较，A 组及C 组均有优于B组的趋势，但无统计学差异(三组之间PPS集P为0.207，FAS集P为0.332)。 (五) 复发转移情况 如表13 可见，三组之间复发转移情况比较A、C两组优于B组，但无统计学差异(三组之间PPS集P为0.083，FAS集P为0.130)。 (六) 生存期 如表1415 及图12 所示，根据随访两年的结果对三组患者生存期进行分析，A 组、B 组生存函数比较(Wilcoxon 法)，P0.0001；B 组、C 组生存函数比较(Wilcoxon 法)，P=0.01。AC 两组均优于B 组。对两组患者一年生存率及两年生存率进行分析，A、C两组优于B组，其中A、B两组差异有统计学意义(一年生存率PPS及FAS集P均为0.008，两年生存率PPS及FAS集P均为0.001)。 (六) 安全性评价 治疗前后三组之间血象及各项心、肝、肾功能实验室指标变化比较，组间疗前比较、组间疗后比较、组内疗前疗后自身比较均无统计学意义。通过本试验546 例受试者观察，未发现与试验药物有关的不良事件及严重不良事件。三、 结论 采用多中心、大样本、随机对照、部分双盲的临床试验方法，初步证明对非小细胞肺癌完全切除术后患者，采用扶正培本为主中药(参一胶囊、益肺清化膏)辅助治疗，可以明显改善患者临床症状，提高患者卡氏评分并有增加患者体重的趋势，改善术后患者身体状况、功能状况及社会家庭状况等领域生存质量状况，调节患者NK 细胞及T细胞亚群，延长患者一年及两年生存率，并有减少患者复发与转移的趋势，且经安全性分析，无严重的不良反应，临床应用不会给患者带来风险，故推荐临床常规应用。 四、 讨论 非小细胞肺癌(NSCLC)作为一种全身性疾病，其完全切除术后的辅助治疗一直是研究的热点和难点。它主要包括术后辅助化疗与辅助放疗两个方面，其应用在学术界存在很大的争议。对术后辅助化疗效果的质疑缘于1995 年非小细胞肺癌协作组(non-small cell lung cancer collaborative group，NSCLCCG) 的荟萃分析，该研究包括了52 项随机研究，最后得出的结论是辅助性含铂化疗方案对患者的生存有轻微益处，相对死亡危险比减少13%，5 年生存率增加5%，但无统计学差异( P=0.08) 2。2004 年引起轰动的美国癌症和白血病研究组B (cancer and leukemia group B，CALGB)9633 研究，借助紫杉醇卡铂方案，使b期NSCLC的4 年生存率提高了12%。但时过境迁，仅过两年，2006年ASCO 大会上公布了CALGB9633研究随访5年的生存率最终结果，是一个阴性结果，5 年生存率辅助化疗组为59 %，单纯手术组57%(P=0.375)，中位生存时间为95个月和78个月6。这对早期NSCLC尤其是Ib 期的辅助化疗是一个打击。从目前循证医学的证据来看，b期NSCLC的辅助化疗不应成为标准治疗7。Pignon等对5 项随机对照试验所作的荟萃分析显示，顺铂为主的辅助化疗显著延长了患者的生存期，获益程度与肿瘤的期别相关，其中a 期患者获益最大，术后5年生存率从43.5%提高到48.8%，而a期患者不能从中获益，并且疗效与顺铂联合药物的种类未见相关性8。此外，采用分子生物学指标来预测化疗的疗效及患者的预后也是近年来研究的热点。 在非小细胞肺癌术后辅助放疗方面，Cochrane 系统评估共收集了9 个随机对照研究，其中包括了3个未发表的研究，总病例数达2 128 例，研究组1 056 例(101例死亡)，对照组1 072例(661例死亡)。中位随访时间3.9 年。主要结果显示，术后放射治疗对生存率有负面影响，死亡危险性相对增加了21%(95%置信区间1.08-1.34，P=0.001)，相当于2 年生存率下降7%(95%置信区间3%-10%)，即总生存率从55%降为48%。无局部复发生存率和无远处转移生存率均不利于术后放疗组。目前对术后放疗的评价基本趋于统一，对于完全性切除的N0、N1非小细胞肺癌患者，术后放疗不但无益反而有害。至于N2病例，术后放射治疗的作用尚有争议9。 同时，中医药能否延长非小细胞肺癌术后患者生存期及提高其生存质量也是中医肿瘤界关注的热点问题。我科作为全国中医肿瘤中心，自上世纪90 年代开始就开展了一系列以中医扶正培本治则为主的防治肺癌术后复发与转移的初步的临床与实验研究，发现了可喜的苗头。在此基础上，我们依据循证医学依据，在本课题试验药物和方案的确定方面，按照系统性评估的原则和循证医学理念，以临床资料真实充分，疗效确切为前提，对中医药治疗肺癌的文献进行分析，结合当今本领域专家的意见及既往研究成果，选择参一胶囊及益肺清化膏作为试验用药，开展了此次多中心、大样本、随机对照实验。参一胶囊是从扶正中药人参中提取的Rg3 单体，为国家一类新药，在其前期的基础研究工作中证明其具有抑制肿瘤新生血管生成而防止肿瘤复发和转移的作用，我科的国家“十五”攻关课题也证明其具有延长患者生存期等作用。益肺清化膏是中国中医研究院广安门医院肿瘤科根据多年临床经验总结的经验复方，国家准字号药品。主要由生黄芪、沙参、三七、桃仁等组成；功能益气养阴，活血解毒；主治气阴两虚，瘀毒内阻型的肺癌患者，用于防治肺癌术后的复发转移以及中晚期肺癌的治疗。我科大量的基础与临床试验同时，中医药能否延长非小细胞肺癌术后患者生存期及提高其生存质量也是中医肿瘤界关注的热点问题。我科作为全国中医肿瘤中心，自上世纪90 年代开始就开展了一系列以中医扶正培本治则为主的防治肺癌术后复发与转移的初步的临床与实验研究，发现了可喜的苗头。在此基础上，我们依据循证医学依据，在本课题试验药物和方案的确定方面，按照系统性评估的原则和循证医学理念，以临床资料真实充分，疗效确切为前提，对中医药治疗肺癌的文献进行分析，结合当今本领域专家的意见及既往研究成果，选择参一胶囊及益肺清化膏作为试验用药，开展了此次多中心、大样本、随机对照实验。参一胶囊是从扶正中药人参中提取的Rg3 单体，为国家一类新药，在其前期的基础研究工作中证明其具有抑制肿瘤新生血管生成而防止肿瘤复发和转移的作用，我科的国家“十五”攻关课题也证明其具有延长患者生存期等作用。益肺清化膏是中国中医研究院广安门医院肿瘤科根据多年临床经验总结的经验复方，国家准字号药品。主要由生黄芪、沙参、三七、桃仁等组成；功能益气养阴，活血解毒；主治气阴两虚，瘀毒内阻型的肺癌患者，用于防治肺癌术后的复发转移以及中晚期肺癌的治疗。我科大量的基础与临床试验初步表明，益肺清化膏可以减少非小细胞肺癌患者术后转移，延长生存期。 通过本研究的结果我们初步证明，非小细胞肺癌完全切除术后患者，采用中医扶正培本为主辅助治疗，可以明显改善患者临床症状及生存质量，其中尤以术后一年最为明显；同时还能延长患者生存时间，并有减少患者复发与转移的趋势。这充分显示了中药在提高肺癌术后患者生存质量及延长患者生存时间两方面的突出疗效。此外，本研究结果还显示，调节患者的免疫功能状态，可能是中药发挥以上作用的重要机理。安全性分析结果显示扶正中药无严重的不良反应，故推荐临床常规应用6 个月以上。 罗健等复习目前中医肿瘤QOL 研究的文献，发现许多作者在科研方法上存在不足，主要包括：(1)例数太少、无对照组(或对照组缺乏可比性)、缺乏随机、前瞻性、多中心研究。(2) QOL评价指标简单、过时、片面、不科学，QOL评价缺乏统一性及可比性，例如用Karnofsky评分代替QOL；用普通量表来评估癌症患者或正接受中医药治疗患者的QOL