SOP-QA-017质量风险管理规程.doc

编号：标准管理规程名称：质量风险管理规程页码:Page 11 of 161 目的对药品的整个生命周期的质量风险进行识别、分析和评价。制定或采取一些必要的风险防范措施，控制产品质量风险，把风险导致的各种不利后果减少到最低程度，使产品质量符合要求。2 适用范围适用于药品生命周期的全过程，一切对质量有影响的环节。3 职责3.1 QA负责本规程的起草、修订、培训、执行及监督。3.2 QA主管和生产副总负责本规程的审核。3.3 质量副总负责本规程的批准。3.4 各部门负责按本规程执行。4 定义质量风险：指质量危害出现的可能性和严重性的结合。质量风险管理：在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程，将质量风险控制在可接受水平。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别和评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。5内容质量风险管理应涵盖药品生命周期的全过程。风险管理中，风险的识别和风险接受的决定这两点非常重要，需要经验丰富的人员或一个团队去确定，具体风险管理的流程如下图：风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风险评估风险控制风险回顾不接受质量风险信息交流质量风险管理过程的结果质量风险管理工具启动质量风险管理过程5.1 风险评估对于确定的风险，风险管理小组以科学知识鉴定其危害源，并对这些危害源造成的风险进行评估。5.1.1 风险识别是进行质量风险管理的基础，各部门按照生产工序流程或管理流程，系统地收集、利用相关信息和经验，来确定存在的风险，对每个可能存在潜在的质量危害进行辨识，即“什么可能会出现问题”，以及可能的后果。5.1.2 风险分析对已经识别的风险及其问题进行分析，评估，进而确认将会出现问题的可能性有多大，出现的问题是否能够被及时发现以及造成的后果。通过分析每个风险的严重性以及发生的可能性对风险进行深入的描述，然后在风险评价中综合上述因素确认一个风险等级。5.1.3 风险评价是根据预先确定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。要考虑风险的严重程度和发生的可能性进行风险管理，我公司的具体方法如下：5.1.3.1风险优先数=风险严重性风险发生的可能性（概率）风险的可检测性（Failure Mode Effects Analysis 简称FMEA法），即：通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果，以此来对风险进行数字化。通过分析并计算出风险优先数RPN，然后需要规定对RPN所代表的风险进行控制。5.1.3.2风险发生的可能性（概率），即在过程或是工艺中风险是否存在，存在哪些风险及其发生的可能。在实际应用中通常用P（Probability of Occurrence）来衡量，即风险发生的频率来定量表示。5.1.3.3风险的严重性指当可能发生的质量风险发生后对产品质量造成的后果的严重程度，通常用S（Severity of Impact on Product quality) 对产品的严重性来定量表示。风险的可检测性指风险在将要发生或已经发生后是否可以容易被发现。通常用D（Probability of Detection ）可检测的概率来表示。5.1.3.4风险优先数RPN是质量风险发生的概率P、对产品的严重性S和可检测的D的乘积，即RPN=PSD5.1.3.5由于RPN的基于平均值的95%的置信区间为2432，当RPN32时，风险较高，为关键性不可接受风险，必须采取控制措施降低风险。通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平至中等风险以下。当RPN=2432，风险中等，非关键性风险，要求采取控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证的SOP等形式降低风险。当RPN24时，风险较低，可接受的风险，无需采取额外的控制措施。当经过风险评估RPN=2432时，判断风险的严重性，如果S3，则也必须采取控制措施。首先对问题的严重性进行评估，例如：可以对所有的问题进行分类，对每类问题制定1-5分的打分标准，分数越高问题越严重。通常问题类别包括： 审计缺陷类、 产品质量类、 产品供应类、 客户满意度类、 项目管理类和车间与公用设施类等类别。 以下举例说明几类可以参考的打分标准：产品质量类：类别严重性系数标准无关紧要1此类风险不对产品或数据产生最终影响，可能会引起该批或该批某一部分的损失或者小的返工。微小2此类风险对产品或数据产生较小影响，可能会引起目前批的损失中等3此类风险对产品或数据有中等影响，影响产品质量重要因素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性，可能会引起目前批的损失还会影响该批次的后续批次严重4直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性，不符合GMP原则，对产品有较高的影响，可能会持续一段时间并且严重影响产品的供应毁灭性5直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性，对产品有严重的影响，可能会持续几周、几个月，会影响到整个连续生产的所有后续批数，需要较高的成本才能消除该影响审计缺陷类：类别严重性系数标准无关紧要1只有几个建议项微小2无关键的和主要缺陷项，只有几个次要缺陷项中等3有几个能够及时改正的主要缺陷项严重4有几个严重的法规不符合缺陷，有可能会收到FDA、欧盟等监管部门的警告信毁灭性5可能会引起法律诉讼，例如：勒令停业其次对发生的可能性进行评估，例如：可以将发生的概率分成五个级别，对应1-5分，分数越高说明发生的可能性越大。可以参考的打分标准为： 类别严重性系数标准罕见1-每50年可能发生一次的事件-事件发生的概率接近于零不可能2-每5-10年可能发生一次的事件-事件的概率非常低，但是可以预见可能3-每1-5年可能发生一次的事件-事件可能发生-一个事件可能发生在另一个业务部门-控制措施可能被破坏很可能4-一年发生一次或多次的事件-人们不会感到意外的事故几乎肯定5-事故每年发生的次数很高-事件频频发生-控制措施不到位再次对发生的可识别/预测性进行评估，例如：可以将发生的可识别/预测性分成五个级别，对应1-5分，分数越高说明越难识别。可以参考的打分标准为：类别严重性系数标准几乎是确定的1目前的方法几乎可以确切的检测出失败模式，有可靠的检测方法可能性大2目前的方法可以通过周期性控制检测出失败模式的可能性大中等可能性3目前的方法是通过每批的常规手动控制或分析可以检测出失败模式，可能性小4目前的方法只有极小的可能性可以检测出失败模式几乎不可能5完全没有有效的方法可以检测出失败模式5.2 风险控制对于已经评估过的风险，质量保证室应采取相应的措施，来减少风险，或做出接受风险的决定，使风险降低，达到一个可接受的水平，用于风险控制的努力程度应与风险级别相适应。5.2.1风险降低：是指针对风险评估中确定的风险，当其风险超过了可接受水平时，所应采取的降低风险的措施；具体包括降低危害的严重性和可能性采取的措施，或者提高发现质量风险的能力。在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入到系统中，或者增加了风险发生的可能性或严重性。因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变化。5.2.2风险接受：是指实施了降低风险的措施后，对残余风险做出是否接受的决定，如果风险处于可接受范围，不必做任何处理；如果风险结果不能被接受，应该重新进行风险评估以识别新的风险或者未曾评估过的因素。5.3 风险沟通5.3.1 在风险管理程序实施的各个阶段，质量管理部和相关部门应该对进行的程度和管理方面的信息进行互换和共享，通过风险沟通能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。5.4.风险审核5.4.1风险审核是指对风险管理程序的结果进行审核，尤其是对那些可能会影响到质量管理决策的事件进行审核。 5.4.2建立阶段性审核检查机制，审核频率应当建立在相应的风险水平之上。5.5 回顾风险管理过程：5.5.1 对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审。；5.5.2 通过年度产品质量回顾分析，评估产品质量风险水平是否可接受，是否需要特定的纠正和预防措施。5.6 风险管理的方法和工具5.6.1 简易风险管理方法一些简单的方法常常被用于建立风险管理结构，通过组织数据来促进分析和决策，常用的简易方法有：流程图 、检查表、过程图、 因果分析图。5.6.2 非正式的风险管理方法使用各种经验证的方法对风险进行评估和管理，比如说基于对各种现象、趋势和其他信息的总结。这些方法也能够提供有用的信息来支持，如投诉、质量缺陷、偏差和变更的处理。5.6.3 失效模式与影响分析（FMEA）5.6.3.1 用于评估流程（及相应子流程）的潜在失效模式及其对目标或产品质量的可能影响。当失效原因被确认后，可以采取相应措施将潜在的风险消除、降低和控制起来。它的输出结果是每一个潜在失效模式的相对风险程度“得分”，并按照得分进行重要性排序。5.6.3.2 可应用的领域失效模式和影响分析方法被经常应用于生产相关的领域:设备、厂房、生产工艺分析以确定高风险步骤或相关参数。5.6.4 危害分析和关键控制点（HACCP）5.6.4.1 危害分析和关键控制点是一个系统的、主动预防性的方法，用于保证产品质量的可靠性和安全性。它用结构化的运用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制产品生命周期中的风险或危害。5.6.4.2 危害分析和关键控制点方法包括如下7个步骤： 进行危害分析并确定流程中每个步骤中的措施。 确定关键控制点。 确定关键控制限度。 建立关键控制点的监控系统。 制定当监控系统显示关键点失控时所需采取的纠正措施。 建立用于证明危害分析和关键控制点系统有效运行的确认系统。 建立记录保存系统。5.6.4.3 可应用的领域危害分析和关键控制点方法常被用于：由于物理性、化学性和生物性（包括微生物污染）危害所产生的风险的意识和管理。当对产品和工艺有充分了解并能够确认那些关键控制点时，它是最佳的选择。5.6.5事故分析树（FTA）5.6.5.1 事故分析树方法假定产品或工艺出现了功能性失效，进而确定导致失效或问题的所有原因。这个方法每次评估一个系统失效事件（或子系统），并可以将多个失效原因综合起来形成因果关系链。其分析结果通过失效模式树来表达。在失效树的每个层次，失效模式的结合是以逻辑运算符（或者、和、等等）来描述的。5.6.5.2可应用的领域该方法是发现失效根本原因的一种途径。可使用事故分析树方法对投诉或偏差进行研究以充分理解它们的根本原因并确保未来的改进能够完全解决失效事件，同时又不会引入其他问题（也就是解决一个问题，而又引起了另一个不同的问题）5.7 质量风险管理在产品生命周期中的应用5.7.1生命周期准备阶段的质量风险管理生命周期的准备阶段是新设备、设施、产品、工艺和技术，或者工艺和产品变更等项目的启动阶段，在这阶段提出项目概念，准备项目开发计划和验证计划的同时，应当对以下问题进行风险管理： 通过风险分析确定是否进行项目供应商审计，确定审计的频率和范围。 项目可行性风险分析（资金、人员、设备、时间、保障措施等）。 由变更引发的项目的风险管理：评估厂房、设备、物料、生产工艺的变更后进行技术转让时对产品质量的影响；确定实施变更时，所需要采取的适当措施，如再验证，补充监测等；评估变更对最终产品有效性的影响。5.7.2开发阶段的质量风险管理是项目的设计、开发阶段，主要包括对用户需求进行确认和实施相应的开发方案。应该对项目确定的需求和制定的具体措施进行风险评估，确认可能发生的风险及其危害程度，并在项目批准和执行前提出降低风险的措施。例如： 在进行产品设计和工艺设计时，应从以下方面进行考虑：加强对产品性能的了解，如物料属性、操作选项和工艺参数；评估原料、溶剂、原料药、赋形剂或包装材料的关键属性；建立适当的质量标准和生产控制标准；降低质量参数的变化；减少产品和物料的缺陷；减少生产缺陷；减少人员失误；评估工艺放大和技术转让时是否需要进行补充试验（如生物等效性试验，稳定性试验等）。 在设计厂房和车间时，应从以下方面进行考虑：物料和人员通道；减少污染；蚊虫的控制措施；预防混淆；开发设备和密闭设备；确定设备和容器中与产品相接触部分的合适材质；确定适当的共用系统（如蒸汽、能源、压缩空气、供热、通风和空调净化系统、水系统等）；确定辅助设备合适的预防性维护措施；对产品进行保护使其免受环境危害，包括化学、微生物和物理危害（如确定适当的衣服和卫生设施）；保护环境使其免受所生产产品的相关危害。 计算机的设计方面，应确定系统配置、验证的程度，如关键性参数的确定；需求和设计的选择；代码审查；检测的程度和检测方法；电子记录和签名的可靠性。 包装设计：包装的可靠性；标签的清晰度等。5.7.3 项目测试阶段的质量风险管理是进行项目接收测试和进行风险控制的阶段，执行降低风险的措施并确认这些措施的结果，确认风险消除或者降低到了能够接受的标准，基于风险控制的结果做出项目是否放行的决策。以下是一些风险控制的措施和对这些措施的风险管理内容： 确认验证，采用最差情况来确定验证活动的范围和程度 取样过程和检测，评估过程控制的频率和程度，说明在进行参数放行和实时放行时应用工艺过程分析技术的合理性。 制定SOP和指导性规程，确定文件的必要性和内容。 制定预防性维护和较准计划。 制定培训计划，确定培训频率、范围、有效性以及判断员工接受培训的能力，是否能够可靠地完成操作。 制定防护计划，确定防护措施和防护用品。 制定应急计划，针对潜在风险提出相应的报警限度。5.7.4 项目运行阶段的质量风险管理5.7.4.1应考虑按照GMP的原则结合以下内容进行风险审核或实施风险管理： 年度产品回顾，对数据的趋势进行选择、评估和分析。 偏差、检验结果超标和技术投诉的调查，确定潜在原因和整改措施。 环境检测的回顾，对监控数据进行分析，用于评估是否需要进行再验证或改变取样方法等。 稳定性试验，确定储存条件和运输条件的偏差对产品质量带来的影响。 GMP审查（内部外部），帮助进行资源配置，制定检查计划、检查频率和检查强度，确定后续管理的必要性。 变更对验证状态的影响，评估再验证的内容、程度和范围。 药物安全监督，确定不良反应和事件的报告机制和有效性。 文件变更，促进文件规程的持续改进。 供应商管理，对供应商和合同制造商的全面评估（审计，质量协议等）。5.7.4.2 在项目的运行阶段，如果风险控制和审核的结果不能被接受，应该重新进行风险评估以识别新的风险或者未曾评估过的因素。在运行阶段发生某些变更可能会启动新一轮的风险管理流程。当某个风险不被接受或者风险控制措施不能有效控制风险，则终结项目生命周期。6 附件6.1 流程图 6.2 检查表6.3 过程图6.4 因果分析图6.5 失效模式和影响分析（FMEA）6.6 危害分析与关键控制点（HACCP）6.7 事故分析树（FTA） 6.8 风险分析评估表 7 参考资料7.1药品生产质量管理规范（2010年修订）7.2药品生产质量管理规范培训教材（2010年修订）8.培训： 培训部门：质量管理部培训对象：质量管理部、质量保证部、质量控制部、物料部、供应部、仓储部、生产部、生产车间、工程设备部9 文件历史文件编号生效日期 文件修订内容本文件为新定禁止复编号：SOP-QA-017-01标准管理规程名称：质量风险管理规程页码:Page 16 of 16附件：6.1 流程图 呈现有效信息、清晰的格式 可能完成一个简单的列表 失控工艺调查 常见问题是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是 否 是否不同的