降脂药物合理应用

血脂异常是冠心病的主要危险因素，其发生率日益增加。调脂治疗已成为冠心病防治的重要一环。随着医学研究的不断进展，调脂理论不断发展，降脂药物推陈出新，调脂观念不断更新。临床指南的修正跟不上循证医学不断涌现的新成果。这些使人们应接不暇，如何正确对待降脂药物以及怎样合理地使用它，是存在于当前临床实践中的实际问题。从现有的指南、循证医学的最新成果和专家共识与经验出发，阐述目前认识。 一、 降脂药物 （一）.他汀类药物：是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-C0A还原酶，造成细胞内游离胆固醇减少，反馈性上调细胞表面LDL受体表达，加速循环血液中LDL和VLDL残粒清除。他汀降低LDL幅度在18%-55%，升高HDL5%-15%，降低TG 7%-30%。临床主要适应症为高胆固醇血症，对轻、中度高甘油三酯血症亦有一定疗效，在冠心病的一级预防和二级预防中占有重要地位。大规模临床试验显示他汀类可降低主要冠脉事件和卒中的发生率、CHD死亡率及试验人群的总死亡率，降低对血运重建术的需求。对绝大部分患者来说，他汀耐受性良好，引起骨骼肌肉症状或体征罕见。各种他汀在药理学方面存在差别，导致体循环暴露水平和侵入骨骼肌细胞能力的不同。与某些药物之间的药动学相互作用增加他汀诱发肌病的可能，罕见情况下，促进致命性横纹肌溶解（伴发肌球蛋白尿和肾衰）。根据理论上和一些临床试验资料来看，两种不经过细胞色素P450 3A4代谢的他汀（氟伐他汀和普伐他汀）当与其他药物合用时，似乎诱发肌病的可能性小。有人建议，冠心病预防，当考虑联合应用降脂药物时应予首选。但是，ACC/AHA发布的关于临床使用他汀安全性的建议指出，目前市场上*的五类他汀辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的安全性相似。临床常用他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。1.洛伐他汀 商品名有美降之、洛华宁、洛特、洛之特，中药血脂康的主要成份也是洛伐他汀。常用剂量1080mg/d，每晚服用。空军/得州冠状动脉粥样硬化预防研究 （AFCAPS/TEXCAPS）是冠心病一级预防研究，服用洛伐他汀2040mg/d,平均随访5.2年，显著降低胆固醇水平，减少主要冠心病事件危险性达37%和心肌梗死危险性40%。副作用少见，偶有腹痛、腹泻、便秘、肌肉痉挛、皮疹和视力模糊等。还可出现肝功能异常，肌酸磷酸肌酶升高。偶可出现肌炎。2.辛伐他汀 又名舒降之、理舒达、京必舒新、泽之浩、苏之。早先用量是2.5mg/d，此后剂量逐渐增为510mg/d，目前起始量是20mg/d。北欧辛伐他汀生存研究（4S）显示辛伐他汀在显著降低胆固醇的同时，明显减少总死亡和冠心病死亡的危险性。心脏保护研究（HPS）证实，对于冠心病或心血管病高危患者，辛伐他汀40mg/d降低LDL-C平均37%，冠心病事件、中风危险性和总死亡率分别降低24%、27%和12%。并且患者的耐受性良好。辛伐他汀不良反应少见，包括消化道症状如便秘、腹痛、腹胀、恶心和消化不良。可引起血清转氨酶轻度升高，但较少见。少数患者（5%）可出现CK一过性轻度升高，但无临床意义。极少数发生肌炎，伴或不伴血清CK升高，一般为自限性。3.普伐他汀 商品名为普拉固，美百乐镇，剂量范围1080mg/d，晚顿服。普伐他汀多国研究、冠状动脉粥样病变消退研究（REGRESS）、西苏格兰冠心病预防研究 （WOSCOPS）、胆固醇和冠心病复发事件试验（CARE）、普法他汀对缺血性心脏病的长期干预（LIPID）均证实普伐他汀显著降低血清胆固醇水平，以及明显减少冠心病死亡率和致残率。普伐他汀对老龄高危患者的前瞻性研究(PROSPER)旨在探讨普伐他汀在老年高危患者的疗效和安全性,是随机化对照试验。结果显示普伐他汀降低LDL-C-34%, 减少主要终点事件15%，冠脉死亡和非致死性心肌梗死危险降低19%，冠心病死亡减少24%。TIA事件减少25%,但卒中危险性不受影响。主要不良反应为肝脏转氨酶升高，并且与剂量有关，未见永久性肝损害报道。可出现肌病，CK也可明显升高。服用普伐他汀应监测转氨酶。4.氟伐他汀 来自3000余例服用氟伐他的高胆固醇血症患者(对照和无对照临床研究)资料表明每日剂量2080mg明显降低TC和LDL-C水平，并呈剂量依赖性，而且长期治疗仍能保持这种效果。同时也观察到HDL-C小幅度增加。推荐起始用量是每天20和40mg，一旦需要进一步降低LDL-C剂量可增至40mg bid，联用消胆胺、纤维芳酸衍生物（苯扎贝特）和消胆胺或烟酸，能增强降脂效果。继发性血脂紊乱患者服用氟伐他汀同样显示有意义降脂效应。此外，氟伐他汀安全地减缓冠脉粥样硬化的进展，改善冠脉灌注和减少CHD（合并原发性高胆固醇血症）患者的心血管事件发生率。氟伐他汀与冠脉成形术后再狭窄（FLARE）研究是随机化双盲平行安慰剂对照研究，入选大样本CHD合并原发性高胆固醇血症患者(TC232.5mg/dl和TG3ULN，连续两次测定)占0.6%和CK升高(10ULN，一次测定)占0.1%，而中断治疗比例与所有研究长期随访结果相似(分别为0.6%和0.1%)。汇总数据表明氟伐他汀耐受性良好，对照研究中最常见不良事件(发生率5%)包括上呼吸道感染，头痛，消化不良，背痛，流感样症状，意外创伤和肌痛。CK明显升高(10ULN)总发生率在对照研究中低(0.3%)，在长期非对照延伸研究中，40mg和80mg组显著CK升高发生率分别为0.2%和0.0%，而对照试验则各为0.4%和0.3%(后者暴露时间较短)。另外，这些患者CK增加并非与剂量相关。对照和非对照研究中，有3例因明显CK升高而中止治疗(0.1%)，所有这些患者都并非是一般意义上所称的肌炎。在对照研究，临床显著性转氨酶升高的发生率是呈剂量-等级相关的，非对照研究则不然。对照研究(N=2373)中，25例氟伐他汀治疗患者出现转氨酶反复显著性升高(占1.1%)，其中0.6%需停药，非对照延伸研究(N=1511)，临床转氨酶明显升高在20mg和40mg氟伐他汀剂量是相似的，80mg氟伐他汀剂量(40mg bid)组无一例出现明显异常，在对照和非对照研究(N=2969)，33例(占1.1%)出现反复显著转氨酶升高(平均氟伐他汀暴露时间近71.2周)，其中0.6%中断研究。具有这些异常生化表现的大多数患者并无临床症状，80mg组转氨酶升高总的发生率少于1%，与所有2969例氟伐他汀治疗患者情况相似(1.1%)。5.阿托伐他汀 商品名立普妥，阿乐，常用起始剂量为10mg，每天一次；最大剂量为每天一次80mg。在现有上市五类他汀中，相等剂量下，阿托伐他汀降脂作用最强，也用于纯合子家族性高胆固醇血症患者的治疗。在强化降脂治疗与PTCA效果比较的研究（AVERT）8中，共纳入341例稳定性CHD患者，分别接受阿托伐他汀80mg/d与PTCA加常规治疗，观察18个月，结果表明阿托伐他汀强化治疗使LDL-C平均下降至77 mg/dl至少与PTCA加常规治疗组（LDL-C降至119 mg/dl）同样有效地降低缺血事件的发生。减少急性冠脉综合征早期再发性缺血事件(MIRACL)研究入选3086例不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者，在住院96h内服用阿托伐他汀80mg/d或安慰剂），随访16周，结果显示治疗组平均LDL-C降至1.9mmol/L，症状性心肌缺血发生率降低16%。ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm ,盎格鲁斯堪的那维亚心脏预后试验降脂部分)首次评估了阿托伐他汀10mg治疗对平均胆固醇水平的高血压患者冠心病一级预防的意义。平均随访3.3年。TC和LDL-C平均降低1.1mmol/L与1.0mmol/L，对照组TC降低0.3mmol/L，两组降压幅度相似，并达到同样的血压目标值138/80mmHg。结果一级终点事件（CHD死亡和非致死性心肌梗死）他汀组相对危险减少36%（危险比0.64, P = .0005）；致死和非致死性卒中他汀组相对危险减少27%（危险比073, P= 00236）；总心血管事件和心脏事件也显著降低。因为降脂早期即呈现显著获益，原定5年的研究提前至3.3年终止。阿托伐他汀最常见不良反应（发生率1%左右）为便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛，通常随继续治疗而缓解。因不良反应中断治疗的少于2%。2.贝特类药物：增强脂蛋白脂酶的活性，激活PPAR，诱导LPL表达，减低APOC表达，促进富含TG脂蛋白颗粒中TG成分水解和有效清除。减少肝脏VLDL合成和分泌，以降TG为主（幅度达20%-50%），降LDL5%-20%，升高HDL10%-20%。主要适用于高TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。这类药物主要有非诺贝特（微粒化制剂名为力平之）、吉非贝齐（诺衡，康利脂）、氯贝特（安妥明，冠心平）、苯扎贝特（必降脂，缓释剂型脂康平）。氯贝特 是临床上应用最早的一种贝特类降脂药物，常用剂量0.25-0.5g,3次天，早年的WHO试验提示该药非心血管疾病的死亡危险增加，应用并不广泛。非诺贝特 分普通型和微粒化制剂，前者用法0.1g，3次日，后者微粒化剂型提高该药生物利用度，减少用药剂量和次数。微粒型除降低甘油三酯、胆固醇外，还降低小而密LDL-C、VLDL-C和LP(a)，升高apoAI和HDL-C。普通型常出现胃肠道反应，而微粒型少见。微粒型非诺贝特可引起谷草转氨酶和谷丙转氨酶轻度升高，偶而也可引起肌病。吉非贝齐 用量为0.6g，2次日。赫尔辛基心脏研究（HHS）表明吉非贝齐在降低TG同时，也降低冠心病事件发生率。血脂冠状动脉造影试验（LOCAT）选择372例冠脉搭桥术患者，发现服用吉非贝齐32个月，能延缓冠状动脉和旁路移植血管动脉粥样硬化的进展。另一项更大规模的临床试验VA-HIT，入选2531例CHD患者，服用吉非贝齐长达5年，结果显示与安慰剂比较，吉非贝齐能显著降低冠心病死亡的危险（22%）和非致死性心肌梗死的危险性（23%），并没有增加非冠心病死亡。苯扎贝特 使用剂量0.2g，3次日。在苯扎贝特冠状动脉粥样硬化干预试验（BECAIT）和苯扎贝特心肌梗死预防研究（BIP）中，前者显示苯扎贝特除显著降低TG外，还能够减慢局限性冠状动脉粥样硬化的进展，降低心肌梗死后存活年轻人冠心病事件的发生；后者是应用苯扎贝特缓释剂型，未发现明显减少心血管事件的发生率。3.胆酸螯合剂：包括考来烯胺、考来替泊，阻止胆酸或胆固醇的肠道吸收，导致肝细胞内游离胆固醇的含量减少。反馈上调肝细胞表面LDL受体表达，加速LDL分解。可使LDL降低15%-30%，HDL升高3%-5%。仅适用于单纯高胆固醇血症或与他药联合治疗混合型高脂血症。可减少主要冠脉事件。血脂研究临床中心与冠心病一级预防试验（LRC-CPPT）显示，消胆胺24g/d ，降低原发性高胆固醇血症患者TC（13.4%）和LDL-C(20.3%),治疗7年,冠心病危险性减少24%,非致死性心肌梗死发生的危险性下降19%。美国心肺血研究所的干预试验第二项研究(NHLBI)同样服用消胆胺24g/d，经过5年随访，发现除TC、LDL-C下降和HDL升高外，还延缓冠状动脉粥样硬化病变的发展。常见不良反应是恶心、厌食、便秘，大剂量时可导致脂肪痢。临床试验也证实这类药物可减少主要冠脉事件的发生率4烟酸及其衍生物：烟酸常用剂量12g，3次天。但是由于传统剂型烟酸降脂所需剂量较大，常出现颜面潮红、皮肤瘙痒及胃肠道不适等副反应，有15-40%服用者不能耐受，限制了它在临床上的应用。烟酸具有全面调脂作用，所有现在可用的调脂药物中，烟酸升高HDL-C作用最强。目前被美国FDA批准的两种缓释型烟酸(Extended-release niacin, ER烟酸)是：Niaspan(ER烟酸)和Advicor（ER烟酸洛伐他汀）。由于采用了独特的技术，使缓释型烟酸副反应达到（如颜面潮红）最小，尚未见肌病和肝毒性的报道。疗效与即释型烟酸相同。国内最近上市烟酸缓式片（本悦），建议第1到4周0.5g, 一日一次, 58周增加至1g/日, 以后视情况决定剂量增减。最大量2g/日.维持剂量推荐1g2g/日，睡前服药，亦可预先(30分钟)服用阿司匹林325mg或其他非甾体抗炎药或服前进食一小份低脂饮食(如香蕉、低脂奶和饼干等)。避免与酒精和热饮料同服。抑制脂肪组织的脂肪分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放，抑制VLDL及LDL合成，促进脂肪组织中LPL活性，加速VLDL分解，因此具有降低LDL和TG及升高HDL作用。可用于除纯合子家族性高胆固醇血症及I型高乳糜微粒血症以外的其他类型的血脂紊乱。试验表明烟酸类可防止冠脉病变的进展，促进冠脉病变消退，降低严重冠脉事件的发生。20世纪80年代发现烟酸衍生物阿西莫司（Acipimox，又名乐知苹、氧甲吡嗪或吡莫酸）作为降脂药，疗效确切，可改善2型糖尿病患者血脂紊乱，但它对胰岛素抵抗和糖耐量的影响报道不一。常用剂量为0.25g，23次d。Acipimox不经体内代谢，呈原形从尿中排出体外，所以不良反应少。本药可引起皮肤血管扩张，服药后偶见脸部潮红、皮肤搔痒,继续服药几日大多减轻及消失。偶见有消化道症状（如胃部灼热感，恶心、腹泻和上腹部痛）、头痛、哮喘等。但均不严重，不必停药。个别可见转氨酶及尿素氮升高，停药后可正常。极少数患者有局部和全身反应，有时较严重，可能与变态反应有关，如麻疹、斑疹、口唇水肿、皮疹、哮喘样呼吸困难和低血压。5鱼油制剂和其它降脂药物这些药物在国内应用较少。二、临床应用 临床上主要根据血脂异常的表型选择用药。对于单纯高胆固醇血症，常首选他汀类。其他如消胆胺、丙丁酚、弹性酶和烟酸也可使用。在混合性Iib型高脂蛋白血症患者，首选他汀；如果LDL-C 2.3 mmol/l)和V型高脂蛋白血症患者，贝特类治疗是第一选择。一种药物不能达标患者，可加用另一种药物，如在治疗严重高胆固醇血症和重度高甘油三酯血症时。1.用药常规血脂异常的治疗一般须长期用药。对于冠心病、冠心病等危症和高危人群应长期坚持应用他汀类药，除非存在禁忌症或发生严重不良反应。使用4周到6周后，降脂作用达最大。如未达标可增加剂量或联合用药。他汀剂量加倍，可使TC降低幅度增加5%，LDL-C降低幅度增加7%左右。达标后，长期维持用药，每3个月到6个月复查血脂。如无不良反应，不应减量。至少要降至目标值以下，至今还无明确的降脂阈值，至于低到何种程度不再获益，目前正在研究中。根据包括HPS研究在内的最新成果，他汀对高危人群的降脂获益不存在年龄、性别差异，也没有基线胆固醇水平差别。另外降脂药物要在调整生活方式基础上进行。2.糖尿病血脂异常糖尿病脂质紊乱主要表现为高甘油三酯血症、低HDL-C和小而密LDL增加，即致动脉粥样硬化性血脂异常。2型糖尿病患者2/3发生血脂异常，控制血糖是纠正脂质紊乱的前提，减少饱和脂肪酸摄入，代之以单不饱和脂肪酸或复合碳水化合物。依据ATPIII，糖尿病被认为是冠心病等危症，LDL-C应降低至100 mg/dL以下，非HDL低于130 mg/dL。由于糖尿病人往往使用多种药物，合并肾损害，因此他汀治疗发生肌病的危险增加。为安全起见，应避免联用大剂量的他汀和贝特类（尤其是吉非贝齐）。而与非诺贝特联用，或在血糖良好控制的情况下与烟酸联合使用，可减少肌病的危险性。另外他汀联用ezetimibe将LDL-C降至100 mg/dL。3高TG血症和低HDL-C血症对于TG临界性升高（150-199mg/dl）和升高（200-499 mg/dl）患者，治疗的主要目的是使LDL达标，就后者来说，还应采用增加降LDL药物剂量或者加用烟酸和贝特类以使非HDL-C达标。对于TG极度升高（500mg/dl）患者，应使用贝特类或烟酸制剂以尽快降低TG水平，避免急性胰腺炎的发生。低HDL（40 mg/dl）是CHD独立的预测因素，治疗的首要目标是使LDL达到目标值。当低HDL-C伴高TG（200499mg/dl）时，还应使非HDL达到目标值。如为单纯低HDL-C（40mg/dl ，TG200 mg/dl），一般只在合并CHD或CHD等危症时才予处理。当然，减轻体重和增加体力活动等生活方式改变是以上治疗的基础。4代谢综合征代谢综合征是主要危险因素、生活习惯危险因素和新发现危险因素的丛集于一体的统称。其特点包括腹部肥胖、致动脉粥样硬化血脂紊乱、血压升高、胰岛素抵抗和前血栓和前炎症状态。处理是去除基本原因如强化减重、增加体力活动，降低血压，对CHD患者使用阿司匹林，高甘油三酯和低HDL-C血症治疗同上。5联合用药在临床实践中，对于严重高脂血症及混合性高脂血症患者常需要考虑联合用药。这些联合多以他汀为基础。勿庸置疑，联合用药可增强调脂效果，显著改善血脂谱。人们主要关注副反应的发生情况。不管ACC/AHA/NHLBI临床建议还是ATPIII都未否定联合用药的可行性。国外有不少有针对性联用药物降脂的试验，结果证明是有效和安全的。文献显示，中等剂量他汀类与贝特类合用时，肌病的发生率较低。一项由600名患者参加他汀和贝特联合治疗的临床试验未见严重的不良反应。他汀和烟酸联用罕见发生肌病。Advicor是缓释型烟酸和洛伐他汀的复方制剂，已通过美国FDA批准，投入临床使用。目前临床上较少使用胆酸螯合剂降脂，近年出现改进制剂Colesevelam，减少负反应。与他汀联合也较安全。Ezetimibe选择性抑制胆固醇吸收，与他汀合用未见增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生。当然，应避免在肌病易感患者中应用。三、不良反应的识别和处理服用调脂药的副反应包括消化系统、肌肉系统、神经系统和皮肤等症状。如恶心、头昏等一般不严重，随着用药时间的延长可能减轻或消失，个别需要对症治疗或调整药物。受到关注的不良事件是肝脏转氨酶升高和肌病。降脂药物引起肌病发生率相似，单药治疗0.1%到0.5%，联合治疗0.5%到2.0%。大多数人对他汀的耐受性良好，造成肌病发生率约为0.1%，且与剂量有关；出现转氨酶升高（正常上限的3倍）比例在0.5%到2.0%之间，且呈剂量依赖性。多为一过性，持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%，罕见造成横纹肌溶解症和免疫性疾病。引起肝功能衰竭极其罕见。没有确切证据显示他汀会加重肝病。对于病毒性肝炎引起的慢性转氨酶升高患者，使用他汀并未影响患者预后。脂肪肝合并高脂血症及转氨酶升高患者，他汀治疗可降低转氨酶。对于服用他汀引起转氨酶升高患者，减少剂量后常可使转氨酶下降，当再次增加剂量或选用另一种他汀时，转氨酶往往不再升高。出现肌肉疼痛、无力症状时，应检测CK并与治疗前CK值比较。注意排除甲状腺功能低下、剧烈运动或体力劳动的原因。如果CK不高或中度升高（3到10倍正常上限值），应进行随访，每周检测CK水平，若发现进行性升高，应予减量或停药；停药后CK一般短期降至正常，肌痛症状一般在3天到3个月内消失，肌无力最长可达1年后才消失。对于他汀治疗前CK中度升高的无症状患者，常可安全地接受他汀治疗，仍须密切观察症状，频繁监测CK。 一旦发生横纹肌溶解，除立即停服药物外，早期给予充足的液量，配合利尿剂和碱化尿液等治疗，必要时考虑透析治疗。亦可服用辅酶Q等治疗。大部分患者在数月内可恢复正常。四、不良反应的监测处方降脂药物时应常规向患者交代药物的副反应，重点是肌痛、肌无力与褐色色尿等症状。以便及时发现和就医。一般情况下，在他汀治疗开始前检测CK，评估症状，6周到8周及每次随访时评估症状，必要（肌痛）时检测CK。每次随访时间间隔一般为血脂达标后4个月到6个月。在开始治疗及近12周时，检测AST/ALT，此后每年一次，必要情况下随时复查。五、临床注意事项一些因素可增加服用他汀对肌病的易感性，如高龄人群、年老体弱的妇女、有多系统疾病、糖尿病合并慢性肾衰、大手术围手术期和同时应用多种药物等。应用他汀治疗须特别关注药物的相互作用，下述药物或饮品慎与他汀合用：贝特类（尤其是吉非贝齐），烟酸（罕见），环孢菌素，氮二烯五环抗真菌药，伊曲康唑和酮康唑，大环内酯类抗生素，红霉素和甲基红霉素，HIV蛋白酶抑制剂，Ne