器官移植术后糖尿病

特殊类型的糖尿病与处理 四 第三军医大学西南医院内分泌科 器官移植术后糖尿病posttransplantationdiabetesmellitus PTDM 中国器官移植术后糖尿病诊疗指南 2016版 解读 血糖异常是实体器官移植后常见的并发症 器官移植受者接受免疫抑制剂与移植后新发糖尿病 newonsetdiabetesaftertransplantation NODAT或PTDM 直接相关 现已明确PTDM能增加移植物相关并发症的风险 如排斥反应 移植物功能减退或丧失以及感染 最终影响受者的长期生存 此外 PTDM也是导致移植后心血管并发症的主要原因 目录 1 PTDM的基本概念2 PTDM的流行病学3 PTDM的危害性4 PTDM的危险因素5 PTDM的诊断与治疗 移植后糖尿病定义 移植后糖尿病包括各类器官移植受者 其特征是由于胰岛素缺乏或分泌不足或其敏感性降低而引起的典型的症状和 或空腹血糖水平高于7 0mmol L 随机血糖水平高于11 1mmol L 或糖耐量异常 肾移植后糖尿病 肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症 对移植者的生存率 移植物的长期生存率及患者的生活质量产生不利影响肾移植术后2个月内机体糖耐量异常率达62 5 肾移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂应用 目录 1 PTDM的基本概念2 PTDM的流行病学3 PTDM的危害性4 PTDM的危险因素5 PTDM的诊断与治疗 移植后糖尿病糖尿病流行病学 美国梅奥医学中心报告的数据显示 肾移植后床旁随机血糖 11 2mmol L的发生率为87 并非所有术后高血糖的移植受者最终都会转化为PTDM 移植后新发糖尿病NODAT 目前文献报道的肾移植后NODAT发生率为2 50 欧美统计肾移植受者糖尿病的发病率是正常人群的3 4倍 本图引自ChakkeraHA WeilEJ PhamPT etal Cannew onsetdiabetesafterkidneytransplantbeprevented J DiabetesCare 2013 36 5 1406 1412 图1NODAT发病的时间特点Figure1TimecharacteristicsoftheoccurrenceofNODAT408 美国移植后糖尿病在第1年和第3年的累计发生率分别为16 和24 移植后新发糖尿病的发生率 PTDM在肾移植后早期即可发生 通常发生于术后3 6个月 有研究显示 PTDM的平均诊断时间为4 3个月 美国一项纳入640例肾移植受者的队列研究显示 PTDM的1年累积发生率为31 4 而大部分发生于6个月内 总体发生率26 4 随访5年后累积发生率为46 3 移植后时间 月 患者数量 移植后新发糖尿病的患病率 移植后新发糖尿病的植移物生存率 150 移植后糖尿病显著降低移植物的功能和生存率 移植后新发糖尿病的患者生存率 移植后新发糖尿病患者的生存期显著缩短 目录 1 PTDM的基本概念2 PTDM的流行病学3 PTDM的危害性4 PTDM的危险因素5 PTDM的诊断与治疗 PTDM的近期危害性 术后感染脓毒血症移植物排斥反应移植物失功能 PTDM的远期并发症 微血管病变 视网膜损害周围神经损害肾小球损害大血管病变 心血管疾病 CVD 中风周围血管疾病 Diabetesisthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactorwithinthemalerenaltransplantpopulation 移植后缺血性心脏病的危险因素 men 移植后 1年发生缺血性心脏病的相对危险度 Diabetesisthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactorwithinthefemalerenaltransplantpopulation 移植后缺血性心脏病的危险因素 women Diabetesaftertransplantationisassociatedwithalargeandhighlysignificantincreaseinriskofgraftlossordeath 移植后新发糖尿病可导致 移植物失功的危险性增加63 患者死亡的危险性增加87 移植后糖尿病的危害 发生PTDM的危险因素 血糖水平和糖尿病家族史和HLA种族因素免疫抑制治疗高龄和肥胖 Olderpatientareatlowerimmunologicalrisk buthaveanelevatedriskofnew onsetdiabetesaftertransplantation PTDM的危险因素 受者年龄 PTDM危险因素 年龄 移植后糖尿病的发生率在老年患者中更高 移植后新发糖尿病的发病率 Significantlyhigherriskofnew onsetdiabetesaftertransplantationinAfrican AmericanandHispanicpatients PTDM的危险因素 受者种族 PTDM危险因素 肥胖 肥胖可增加4倍以上的移植后糖尿病的发病风险 PTDM的发病率 PTDM危险因素 丙型肝炎病毒 糖尿病患病率 P 0 001 免疫抑制剂对PTDM的影响 现在使用的主要免疫抑制剂 皮质激素和钙神经蛋白抑制剂都被认为是PTDM的危险因素 实验研究和有限的临床资料已经初步明确糖尿病发生的可能机制 皮质激素 皮质激素诱发PTDM的主要原因是增加胰岛素抵抗 同健康志愿者相比 接受激素治疗的肾移植患者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制达25 50 同时 可通过刺激胰高血糖素分泌 导致肝脏产糖增加 这一效应具有剂量相关性 钙调素抑制剂 CNI 主要包括他克莫司 tacrolimus FK506 和环孢素 cyclosporinA CsA 由于钙调磷酸酶 活化T细胞核因子 NFAT 通路能调节胰岛 细胞的生长和功能 因此使用CNI会不可避免地引起血糖升高 钙调素抑制剂的使用与PTDM发生有相关性 并可因大剂量激素的应用而加重 主要机理减少胰岛素分泌 停用后这些改变可以逆转 注 HCV为丙型肝炎病毒 CMV为巨细胞病毒 CNI为钙神经蛋白抑制剂 本图引自ChakkeraHA WeilEJ PhamPT etal Cannew onsetdiabetesafterkidneytransplantbeprevented J DiabetesCare 2013 36 5 1406 1412 图2NODAT发病机制示意图Figure2TheschematicdiagramofpathogenesisofNDDAT 对葡萄糖反应的敏感性受损糖尿病 胰腺 细胞 外周组织 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 产生 影响 发生糖尿病的两条途径 钙调素抑制剂和皮质激素 PTDM的危险因素 系统性回顾 12个月内发生PTDM的趋势 3020100 累计发生率 1970197519801985199019952000 开始入组时间 早期撤除糖皮质激素可以使PTDM的发生明显减少并推迟发生时间 均为中位数 普乐可复剂量减低可以使PTDM的发生和环孢素的比较 P 0 001 P 0 05 最近的比较研究中PTDM的发生率 移植术前无糖尿病史的患者 需要连续使用胰岛素 30天 移植后24个月时使用胰岛素 需要胰岛素治疗或口服降糖药 1月 p 0 453 p 0 999 PTDM 既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗高血糖 新的需要口服降糖药物治疗的患者 肾移植后葡萄糖耐量异常的发生率 普乐可复n 14 5 7 环孢素n 4 3 3 普乐可复n 15 6 1 环孢素n 8 6 6 高血糖n 23 6 2 PTDMn 18 4 9 患者既往无糖尿病病史普乐可复 n 245 环孢素 n 121 目录 1 PTDM的基本概念2 PTDM的流行病学3 PTDM的危害性4 PTDM的危险因素5 PTDM的诊断与治疗 PTDM的防治策略 在器官移植手术前后应对潜在的致PTDM的危险因素进行筛选 包括快速血糖检测口服糖耐量试验必要时查抗自身胰岛细胞抗体 降低发生PTDM的危险因素 PTDM的不可调节性危险因素种族家族史术前糖尿病高龄肥胖 PTDM的可调节性危险因素皮质激素Tacrolimus 他克莫司环孢素 尽量降低可调节性危险因素 皮质激素减量和撤除有PTDM倾向者慎用Tacrolimus合理减少环孢素用量 普乐可复 他克莫司 目标血药浓度的研究 Pirsch etal 1997移植后3个月内 10 25ng mL 其后浓度为5 15ng mLJohnson etal 2000移植后3个月内 8 16ng mL 以后浓度为5 15ng mLCantarovich etal 2003 不用激素 移植后3周内10 20ng mL移植后3 6周内10 15ng mL移植后第6周以后5 10ng mL PTDM的处理方案 1 运动 饮食控制2 口服降糖药3 注射胰岛素 NODAT的治疗策略NODAT出现后患者应该常规接受FPG和HbA1c复查 可将HbA1c7 0 7 5 作为治疗目标 每3个月复查1次 为避免低血糖反应 HbA1c治疗目标不宜 6 0 贫血或肾功能不全者 应谨慎解读HbA1c值 接受非药物治疗 口服降糖或胰岛素治疗者应鼓励进行自我血糖监测 理想的FPG为5 0 7 2mmol L 而睡前血糖为6 1 8 3mmol L 免疫抑制剂方案调整以减少NODAT发生为目的的免疫抑制剂调整 必须在确保器官移植物安全 不增加排斥反应的前提下进行 调整前首先要评估患者的免疫反应风险和NODAT风险 推荐 调整免疫抑制剂治疗方案的原则是不增加免疫反应风险 保证移植器官安全 如他克莫司减量或停用 早期糖皮质激素减量或停药可能会降低NODAT的发生率 胰岛素治疗 胰岛素治疗的启动时机 治疗强度和持续时间胰岛素作为预防性治疗策略时 以FPG 4pm毛细血管血糖 11 1mmol L为启动阈值 术后第1周控制平均血糖 10mmol L且HbA1c 8 是安全的 NODAT确诊后的长期治疗策略中 胰岛素既可用于急性高血糖 血糖 13 9mmol L 的快速降糖治疗 也可以作为日常单药或联合治疗手段 推荐 移植后早期积极启动基础胰岛素预防性治疗策略可能降低NODAT的发生率 以FPG 4pm毛细血管血糖 11 1mmol L为启动阈值 术后第1周控制平均血糖 10mmol L且HbA1c 8 可能是安全的控制目标 口服降糖药的注意事项 肾功能不全时需要调整剂量的药物 包括磺脲类 双胍类 格列奈类 胰高血糖素样肽 GLP 1受体激动剂或二肽基肽酶 dipeptidylpeptidase DDP 4抑制剂 需监测肝功能者包括磺脲类和噻唑烷二酮 TZD 类 应用TZD类药物时还需关注心血管疾病特别是心力衰竭的风险 糖苷酶抑制剂相关的频繁腹泻和腹胀可严重影响患者的依从性 二甲双胍是理想的口服降糖药 但其对肾功能的影响应予以关注 一般认为估算肾小球滤过率 60ml min时可安全使用 推荐 口服降糖药应根据安全性和耐受性进行个体化选择 二甲双胍和DDP 4抑制剂可能是理想的首选药物 避免磺脲类促泌剂的应用可能对保护胰腺分泌功能有益 保护胰腺分泌功能是NODAT治疗的重要策略 移植后早期治疗可以胰岛素为主 稳定后逐步采用联合胰岛素 口服降糖药和生活方式改变的综合治疗 控制高血糖目标 英国糖尿病前瞻性研究小组UKPDS的研究结果 HbA1C每降低1 心肌梗死发生率降低14 微血管并发症发生率降低37 糖尿病相关性死亡率降低21 欧洲推荐血糖控制目标为FPG 6 0mmol L HbA1C 6 5 美国糖尿病协会推荐血糖控制目标为FPG 6 7mmol L HbA1C 7 控制高血压 UKPDS的研究证明平稳控制血压对于降低导致PTDM并发症的重要性与控制血糖同等重要 研究表明患者收缩压每降低10mmHg 心肌梗死发生率降低11 微血管并发症发生率降低13 糖尿病相关性死亡率降低15 控制高血压 推荐血压控制水平在PTDM患者比非PTDM患者要低 在PTDM患者出现终末器官损害时应该进行更稳定的血压控制例如在英国 非糖尿病患者血压应控制低于140 85mmHg 糖尿病患者血压应控制低于130 80mmHg 出现蛋白尿的糖尿病患者血压应控制低于125 75mmHg 控制高血脂 P