医疗器械验证管理

验证,2011.05,2,培训目的,了解验证中的基本概念和验证方法了解验证的范围和趋势了解验证的文件系统了解灭菌验证,3,定义,用文件证明的一项工艺系统程序或方法设备能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品：通过文件依据提供高度的保证 一种特定的过程将持续稳定地生产出 一种符合其预期目的和品质属性的产品,4,符合验证定义要求需要什么？,文件依据 验证主计划/验证方案/验证报告工艺过程持续稳定的高度保证 进行各项参数的反复测试符合预定规格/质量属性 验证主计划/验证方案中设定的可接受标准 设计规格/操作参数/产品标准规格,5,验证带来的好处,提高生产率降低产品不合格率减少返工减少生产过场中的检验工作减少成品的检验工作降低客户投诉的发生,6,验证带来的好处,工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查工艺生产技术能被更快转借生产和检验设备维修保养较为方便提高人员对过程的了解程度,7,验证项目和方法,验证分类： 设备/厂房/系统确认、工艺验证、产品验证、清洁验证、分析方法验证、计算机系统验证验证方法： 前验证、同步验证、回顾性验证、再验证,8,风险管理与验证,以风险分析为基础验证，而不是验证所有的事情。Why 为什么做？ -原因What 做什么? -范围How 怎么做? -方法What to achieve做到什么? -标准Who谁做？ - 职责When什么时候? -频率风险管理决定着验证的广度和深度.法规风险 质量风险 产品质量 设备/系统运行 工具: FEMA,9,追溯,风险分析中的所有关键功能和参数都将追溯到验证生命周期内的活动，以确认需求被全面正确的执行。每个关键功能和参数将被追溯如下：Risk Assessment to URS风险分析 至 用户需求说明URS to DQ 用户需求说明 至 设计确认URS to IQ 用户需求说明 至 安装确认URS to OQ 用户需求说明 至 运行确认URS to PQ 用户需求说明 至 性能确认,10,验证类型,前验证、同步验证和回顾性验证在新产品或工艺投入使用前进行前验证。对现有系统、程序和产品的变更需要前验证或同步验证。对新系统、工艺不可进行回顾性验证。在同步验证完成之前，基于完整的监控和测试结果，产品可以放行。,11,新设备/系统/工艺的前验证,12,用户需求规范,用户需求规范是用户对设备、厂房或公用设施的需求的正式声明。是性能确认的基础。包括三个方面的需求:工艺/用户相关的需求技术相关的需求质量/法规相关的需求如产能、工艺要求、环境、设备、维护、检测、公共设施和预期未来设备升级的要求,13,用户需求规范,URS应包含：PQ的”接受标准” 关键工艺参数和关键控制参数用户起草URS通常URS作为合同的一部分按需要更新URS不是所有的设备、厂房或公用设施都需要书面的URS，通常大型的和关键，或用户定制的设备/系统应制定URS。,14,功能规范,根据URS，供应商和/或项目小组起草功能要求规范。列明： 系统的功能要求 阐述达到用户要求的最好的解决方法。 定义系统（厂房、设备或工艺）将如何运行，以及操作参数是什么。功能规范是个技术文件，是运行确认的基础。,15,设计规范,设计规范是对系统或设备如何构成，或工艺如何设计进行细节的阐述。供应商和/或项目小组起草文件可以包括： 工艺和仪器仪表图 设备清单 电路图等这个技术文件，是安装确认的基础。,16,DQ设计确认,确认厂房设施设备和工艺的设计符合GMP和用户需求。在设计阶段检查和批准设计的过程就是设计确认。通常设计确认包括以下内容:系统文件和图纸的确认用户需求确认GMP/ISO需求确认EHS需求确认,17,DQ设计确认,所有GMP相关的，关键、复杂的设备和设施都需要进行设计确认。对非GMP相关的系统，也可以进行设计确认，但不需要正式的验证文件。DQ应提供文件化的确认：设计符合法规和公司标准设计应符合行业指南设计满足用户需求,18,工厂接受测试(FAT),运输前在生产厂家对系统，部件或设备进行测试并记录。测试包括：设备、系统或工艺的确认和测试，包括设备型号、采购号确认、设计规范确认（功能、硬件、软件等）输入/输出硬件确认性能测试所发现的任何偏差或缺陷在运到公司之前都应被解决。,19,现场接受测试(SAT),在公司内进行对系统或主要部件进行检查和/或动态测试并记录现场接受测试不需要重复所有的FAT测试项目，但是应说明不重复测试的理由，另外有个声明，证明这些测试已正确执行和测试结果符合要求。,20,IQ安装确认,确认设备和系统已按设计要求安装。包括以下方面：部件：清洁、完好、安装正确、备件控制系统、连接和用户界面公用设施材质文件校正,21,OQ运行确认,证明系统能根据功能规范在允许的范围内运行。对设备/系统关键操作变量进行研究定义关键的操作参数。 模拟测试：正常操作条件和最差状况有时OQ测试可能与SAT有重复。在这种情况下，合并这些测试是可以接受的。,22,PQ and PV,PQ: 性能测试 -确认系统/设备性能高效并具备重复性PV: 工艺验证 -证明一个工艺具备高保证，能持续地达到预期的和理想的结果。 产品验证 -评估工艺对产品的适宜性。在某些情况下，性能确认、工艺验证和产品验证可合并。“产品工艺验证”,23,CSV计算机系统验证,典型的应用是工艺控制系统（ DCS, PLC, SCADA ），实验室信息管理系统（ LIMS ），实验室仪器控制系统和业务系统（ ERP, MRP II ）影响产品质量如果切实可行，可将计算机系统验证与其它验证结合起来进行，如工艺验证和设备验证验证的范围和深度取决于自动化功能的关键性。验证分为组件和应用软件两部分可参考的法规和指南:GAMP4, Guides, FDA Part 11,24,Retrospective/ Periodical Review,All critical existing processes, facilities, equipment and services should be evaluated to confirm that they remain in a qualified state. 所有关键工艺设施、设备需定期评估，以确认保持在验证状态，没有漂移。,25,Revalidation再验证,再验证的频率和深度取决于法规要求、风险管理，以及历史数据的评估结果。再验证基本有两类：变更定期再验证不需要像初始验证一样执行。,26,验证活动,Plan验证方案Do-验证执行Check-数据收集和处理Report-验证报告,27,验证方案,验证方案描述了验证如何进行. 通常在验证方案中包括以下方面:,28,验证执行,按验证方案执行.记录任何偏差.记录所有试验结果和观察项.立即评估结果.,29,偏差处理,记录在报告中调查原因评估并报告给管理层进行改进,并重复进行验证 建议增加中控措施或质量控制或其他短期内需采取的措施,30,最终的验证报告,验证报告至少包括结果和结论.通常包括以下方面:验证结果 保存原始数据,包括在采取改进措施前,所得到的不合格的测试或结果 参考的附件:测试方案测试结果记录验证批次使用的测试设备的校正证书 培训记录其他验证中产生的文件,31,最终的验证报告,结论 结论应是清晰的. 如适用,给出一些建议,并及时更新SOP.偏差和纠正措施 对偏离验证方案中的偏差或不符合接受标准的偏差进行解释,包括评估偏差的影响. 偏差出现,所采取的纠正措施,包括职责和时间表再验证 说明再验证的周期,32,变更控制,工艺、设备、厂房或软件的变更验证项目变更控制 增补件/版本升级 按原先的文件批准方式进行审核批准。 增补件说明文件编号和发放日期，变化原因。验证计划变更控制 验证计划：年度回顾，按需要更新验证目录：动态，每月更新,33,验证评估,每年进行一次验证活动的书面评审比较实际验证执行情况与计划回顾质量性能，确定下一年的优先验证活动考虑上一年度的验证执行的总体结果。如，验证是否有效执行？评价工艺或设备变更情况，是否进行了验证,34,验证文件类型,验证主计划年度验证计划验证目录验证方案验证报告,35,VMP 验证主计划,工厂验证主计划的范围包括发生在Nutricia (WUXI) 工厂的所有验证活动至少包括验证方针验证活动的组织结构已验证和即将验证的厂房，系统，设备和工艺的汇总文件格式（如方案和报告格式）计划和安排变更控制现有文件参考,36,VMP 验证主计划,验证主计划记录公司执行验证的总体原则，目标和方法帮助管理者: -了解验证程序所需要的时间，人员和金钱 -了解验证的必要性帮助验证团队的所有成员: 了解他们的任务和职能帮助检查官: -了解公司的验证方法和所有验证活动组织的建立,37,年度验证计划和验证目录,每年年度验证计划列出所有年度验证活动验证目录和时间表列出所有项目，他们的验证状态和验证活动的进度表及时更新,38,PVP项目验证计划,对于大的项目，例如构建新的厂房，应准备单独的PVP。起草和管理这个PVP是项目的一部分符合工厂验证方针和程序，以及总的验证方法。,ETO灭菌验证,标准,影响环氧乙烷灭菌的要素,灭菌验证,再验证,39,标准,环氧乙烷灭菌标准ISO11135-1：EO灭菌过程开发确认和常规控制ISO11135-2：对于ISO11135-1的指南TIR 28：灭菌过程和设备等效性评估生物指示剂标准ISO11138-2 环氧乙烷灭菌用生物指示剂微生物标准ISO 11737-1 医疗器械微生物限度检测ISO 11737-2 医疗器械无菌检测残留标准ISO 10993-7 环氧乙烷灭菌的残留,40,影响环氧乙烷灭菌的要素,环氧乙烷浓度通常在4001000mg/L之间，浓度增加，杀灭率会提高浓度大于800mg/L之后，再增加浓度，杀灭率的增加很少，反而会增加产品残留湿度湿度越高，灭菌效果越好要考虑到湿度过高对于产品和包装的不利影响温度灭菌率随温度的增加而增加通常温度每增加10，孢子杀灭率加倍时间时间越长，杀灭率越高,41,验证流程,验证,性能确认,微生物性能验证,物理性能验证,安装/运行确认,设计确认,42,安装验证,当安装新设备需要进行安装验证安装验证需要证明灭菌设备和辅助设备都按照规格提供并安装了。,43,运行验证,以下情况需要进行运行验证安装了新设备设备的主要部件发生变更进行运行验证之前，需要确认所有用于监测，控制，指示和记录的仪器（包括检测仪器）都经过了校验。运行验证可以在空柜子中进行或使用灭菌装载运行验证需要证明设备能够在限定误差内运行预先设定的工序。,44,性能验证,在以下情况下需要进行性能验证新产品引入产品发生变更包装改变装载模式改变设备或工艺参数改变。性能验证需要用产品进行，需要证明设备能够在设定的标准内运行，并且能够保证产品的无菌。,45,物理性能验证,物理性能验证用来确定设备过程的重现性。需要至少三个连续的循环。在这个三个循环中所有的标准都要被满足。物理性能验证可以跟微生物性能验证的半周期同时进行，此种情况下一次额外的全周期物理性能确认需进行，以证明物理方面的要求可以全部达到。一般将温湿度探头放入产品中检测温湿度分布,46,物理性能验证,物理性能验证需要证明以下过程预热阶段结束时（如果使用），装载的温度和湿度在规定的范围内。设定的从预热结束到灭菌开始所允许的最大时间间隔是合适的。气态的环氧乙烷进入灭菌柜。压力的上升和所使用的环氧乙烷的量在范围内。或者柜内的环氧乙烷浓度在范围内。在灭菌循环中，温度、湿度和其他参数在灭菌循环所要求的范围内在灭菌暴露阶段，装载的温湿度在限定的范围内。在置换阶段，产品的温度在限定的范围内,47,物理性能验证,验证所需的温度探头的最低数量,48,物理性能验证,验证中所需湿度探头的最低数量,49,微生物性能验证,PCD：过程监测样品。对灭菌的挑战性大于常规产品，用于在验证和常规灭菌中对灭菌效果予以监测。通常将BI或孢子悬液置于最难灭菌的产品的最难灭菌的位置，例如较长的，较细的管道的末端较厚的材料或者层的中间靠近保护套或者盖子，气体难以穿透的位置注射筒中橡皮填圈的表面,50,微生物性能验证,IPCD-内部PCD与常规产品包装相同验证时放入灭菌装载中仅在灭菌验证时使用EPCD-外部PCD一般不需要放入包装内验证和常规检测时放于产品包装箱的外面用于验证和常规生产的检测,51,微生物性能验证,验证所需PCD的最小数量,52,微生物性能验证,过度杀灭法（半周期法）：理论上可以实现SLR=12，灭菌效果不依赖于产品的微生物限度。过程如下：3次半周期检测PCD，要求IPCD全灭活，EPCD全部或部分灭活12次全周期检测PCD，要求IPCD和EPCD均全部灭活。检测产品的功能性，残留，内毒素1次短周期PCD部分灭活或全部