经颅超声溶栓治疗超早期急性脑梗死的临床研究

经颅超声溶栓治疗超早期急性脑梗死的临床研究杜敢琴 黄丽娜 戚继胜 高秀兰 富奇志 刚光霞 郎鸿志河南科技大学第一附属医院神经内科 洛阳 471003摘要 目的 评价经颅超声溶栓治疗超早期急性脑梗死的临床疗效。 方法 急性脑梗死患者80例，均为发病6 h内就诊者。同意溶栓治疗的患者66例随机分为3组：尿激酶（UK）溶栓组、经颅超声溶栓组、经颅超声加尿激酶溶栓组，每组22 例。不同意溶栓治疗的患者14例作为对照组, 只接受对症治疗。尿激酶100万U溶于生理盐水100 ml静脉滴注，半小时内滴完。应用经颅超声溶栓治疗仪（频率：800 kHz, 0.75W/cm2，脉冲超声）治疗，每天一次，每次20 min，共10天。对各组治疗前后的神经功能缺损、日常生活能力及凝血功能进行分析比较。结果 治疗后3个月，按欧洲卒中评分标准评分， 经颅超声加尿激酶治疗组得分最高（95.333.37），对照组最低（79.178.73），即经颅超声加尿激酶治疗对恢复神经功能缺损的效果最显著；按Barthel指数评分，轻度残疾或无残疾的比例最高（85.71%），对照组最低（41.67%）。对凝血功能无影响。未见不良反应。 结论 经颅超声有溶栓作用，并可增强尿激酶的溶栓效果，能促使神经功能恢复; 因此, 经颅超声溶栓治疗急性脑梗死是一种安全、有效、操作简单的治疗方法。关键词 经颅超声溶栓； 尿激酶； 脑梗死Clinical Study on Transcranial Ultrasound Thrombolysis in Treatment for Very Early Stage Patients with Acute Cerebral Infarction Du Gan-qin, HUANG Li-na, QI Ji-sheng, GAO Xiu-lan, FU Qi-zhi, GANG Guan-xia, LANG Hong-zhi Department of Neurology, The First Affiliated Hospital, Henan University of Science and Technology, 471003 Louyang, ChinaAbstract Objective To study the clinical outcome of transcranial ultrasound thrombolysis in the treatment for very early stage patients with acute cerebral infarction. Methods Eighty patients with acute cerebral infarction within 6 hours of the onset of stroke were enrolled in the trial. Written informed consent for participation in the trial was provided by all patients but the control。Sixty-six patients were randomizedly divided into three groups: urokinase thrombolysis group, transcranial ultrasound thrombolysis group and transcranial ultrasound plus urokinase thrombolysis group, in which 22 cases each included；and the control group included 14 patients received symptomatic therapy alone. A dose of urokinase 100 MU dissolved in normal saline 100 ml was given by intravenouse infusion within 30 min. Ultrasound (800 kHz, 0.75 W/cm2, pulse wave)was given once a day for 10 days. Neurogical deficit, capacity of life and coagulation function were determined before and after treatment and at 3 months, and then performed statistical analysis. Results Three months after treatment the symptom improvement score in transcranial ultrasound plus urokinase group was the highest (95.333.37), while that in control group was the lowest (79.178.73) on the score of the European Stroke Scale, That means the improvement of neurological deficit in transcranial ultrasound plus urokinase group was excellent. The rate of minimal or no disability in transcranial ultrasound plus urokinase group was higher than the control group (85.71% vs 41.67%) according to the scores on the Barthel Index. No coagulation dysfunction and other adverse events were available. Conclusion The report suggests that transcranial ultrasound used may potentiate thrombolysis and enhance the thrombolytic effect of urokinase and have a favorable benifit in neurological deficit recovery。Therefore, transceranial ultrasound thrombolysis therapy is a safe, effective, and simple procedure to use for acute cerebral infarction.Keywords Transcranial ultrasound thrombolysis; Urokinase; Cerebral infarction超早期溶栓治疗是急性脑梗死最有效的治疗方法，但治疗的时间窗很窄（组织型纤溶酶原激活物r-tPA于发病3 h内，尿激酶在发病6 h内），由于酶性溶栓药易引起出血的严重并发症，因而临床使用受到限制，使一些早期脑梗死病人失去了溶栓治疗的机会，严重影响了病人的预后。根据国内、外近十年对超声溶栓研究的进展，我们使用经颅超声溶栓治疗仪对超早期脑梗死进行了超声溶栓治疗的临床观察。1 对象及方法1.1 对象 2003年1月至2005年12月在我院住院的急性脑梗死病例，入选标准：符合中华医学会神经科学分会各类脑血管疾病诊断要点中脑梗死诊断标准；神经系统体征符合颈内动脉供血区脑梗死；年龄18-75岁；发病6 h以内；意识清楚；(6)血压控制在185/110mmHg以下；(7)本人或家属签署知情同意书。1.2 分组 符合入选条件的患者共80例，同意参加溶栓治疗研究的患者共66例，按照区组随机化的原则，将研究对象按进入实验的时间顺序分为3人一区组，每一区组内的病例通过查随机数字表使其随机分配到各研究组，即尿激酶溶栓组、经颅超声溶栓组、经颅超声加尿激酶组；每组22例。不同意溶栓治疗的患者共14例作为对照组。所有患者随访3个月。1.3 方法 （1）尿激酶溶栓组：给与尿激酶100万U溶于生理盐水100 ml静脉滴注，半小时内滴完。经颅超声溶栓组：经颅超声溶栓治疗仪【郎氏LHZ型，香港康立亚（国际）科技发展有限公司产品】，超声治疗声头面积为3cm2, 超声频率为800 kHz, 功率为0.75W/cm2, 脉冲超声。将治疗声头置于病变侧的颞窗部位，用头架固定，使用耦合剂以保证超声透入颅内；每天一次，每次20 min，共10 d；经颅超声加尿激酶组：在尿激酶溶栓治疗的同时加用经颅超声治疗；对照组：采用常规治疗。各组均根据病情对伴发的高血压、糖尿病等给予对症治疗及其他的综合治疗。1.4 观察项目 【1】治疗前及治疗后10 d各作头颅CT扫描一次；查血、尿常规，血小板计数一次；肝、肾功能及心电图检查一次。凝血系列包括凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、部分激活的凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fig），治疗前和治疗后24 h各测一次。 1.5 疗效评定标准 疗效测评由神经科专业医师进行，临床神经功能缺损采用欧洲卒中评分标准（the European Stroke Scale, ESS），分别在治疗前，治疗后24 h、30 d和90 d各测评一次；日常生活能力的测评用Barthel指数（BI）于治疗后90 d评定一次。BI总分100分，分为四个等级：重度残疾（0-45分）；中度残疾（50-70分）；轻度残疾（75-95分）；无残疾（100分）。1.6 统计学方法 采用SPSS 11.0进行统计学分析，计量资料采用t检验，多组资料的均数比较用方差分析，计数资料用x2检验。2 结果入选患者共80例，急性期对照组死亡1例，3个月后失访4例，其中对照组1例，经颅超声加尿激酶溶栓组1例，尿激酶溶栓组2例，最后共75例患者进入本研究。对照组12例，其中男5例，女7例，年龄56-71岁；经颅超声加尿激酶组21例，其中男12例，女9例，年龄48-74岁；尿激酶溶栓组20例，其中男13例，女7例，年龄43-74岁；经颅超声溶栓组22例，其中男14例，女8例，年龄42-75岁。2.1 各组资料比较 各组患者年龄比较：采用方差分析F=0.94，P=0.42,即各组患者年龄组成之间无显著性差异。各组患者性别组成比较：采用x2检验，x2=2.01，P=0.57，即各组患者性别组成之间无显著性差异。2.2 实验室指标 头颅CT扫描无一例发生脑出血；治疗前后肝肾功能、血、尿常规无明显变化。2.3 凝血指标 治疗前各项指标比较：采用方差分析 PT（F=0.58，P=0.63），TT（F=2.67，P=0.05），APTT（F=0.62，P=0.60），Fig（F=2.74，P=0.05），即治疗前各组之间凝血指标无显著性差异（P0.05）。2.4 神经功能缺损评分2.4.1 各时间点各组ESS之间的比较：治疗前（F=0.83，P=0.48），治疗后24 h（F=10.02，P=0.00），d 30（F=20.16，P=0.00），d 90（F=31.70，P=0.00）。即各组神经功能缺损在治疗前无显著性差异（P0.05），治疗后差异具有显著性（P0.05）。治疗后各时间点ESS得分经颅超声加尿激酶溶栓组最高，尿激酶溶栓组其次，经颅超声溶栓组第三，对照组得分最低（表1）。2.4.2 90d各组ESS值均数两两比较可见：经颅超声加尿激酶溶栓组、尿激酶溶栓组和经颅超声溶栓组与对照组相比差异均有显著性（P0.05）；经颅超声加尿激酶溶栓组与尿激酶溶栓组和经颅超声溶栓组之间差异有显著性（P0.05）（表2）。表 1 各组在各时间点ESS值的均数 （ s）分组例数治疗前治疗后24 hd 30d 90对照组1260.0812.5358.1713.6170.0011.3879.178.73经颅超声尿激酶溶栓组2164.437.9774.106.7487.243.3295.333.37尿激酶溶栓组2060.308.0671.908.0684.405.0591.803.66经颅超声溶栓组2261.5010.2865.278.4179.646.3089.603.91表2 各组d 90 ESS值均数两两比较的P值分组对照组经颅超声尿激酶溶栓组尿激酶溶栓组经颅超声溶栓组对照组0.000.000.01经颅超声尿激酶溶栓组0.000.020.00尿激酶 溶栓组0.000.020.34经颅超声溶栓组0.010.000.342.5 日常生活能力（表3）从表2可以看出各组之间90d BI评分差异具有显著性（P0.05），即经颅超声加尿激酶溶栓组轻度残疾或无残疾的比例最高（85.71%），尿激酶组次之（80%），经颅超声溶栓组再次（77.27%），对照组最低（41.67%）。表3 各组的BI 评分分组例数BI0-70分75-100分对照组1275经颅超声尿激酶溶栓组21318尿激酶溶栓组20416经颅超声溶栓组22517x2=8.64，P=0.033. 讨论3.1超声又称超声波，是频率在2万次/秒以上震荡波，它可以穿透人的颅骨直接作用脑病变部位。我国学者郎鸿志教授自1972年开始通过动物实验、临床观察和长期随访，在国际上首先提出了经颅超声治疗的安全计量，即脉冲超声波频率800 kHz，功率在0.251W/cm2为经颅超声治疗的安全计量1，并在此基础上开展了脑血管病的超声治疗。1974年发表了超声治疗脑血栓 17例2， 1976年又报道了1005例3，这两篇经颅超声治疗的文章在国际上是最早的报道；其结果显示，经颅超声治疗是一种安全、有效、简便、无痛的治疗方法，可为脑血管病的治疗提供新的治疗途径。3.2. 使用超声波溶解血栓的体外和动物实验研究，美国、日本和德国等国学者已发表700多篇文章，结论基本一致，即一定功率和频率的超声可以溶解血栓。2005年，郎鸿志等报道了超声溶解血栓的体外实验，结果表明，当频率为800 kHz功率由0.2 0.8W/cm2，随超声功率的增加溶栓效果亦随之提高，超声与尿激酶合用可显著提高血栓溶解。3.3 超声波溶解血栓的机制可以归纳为超声的空化作用（cavitation）、微流作用（microstreaming）及振动（vibration）所致的机械效应、热效应、声化学反应（sonochemical reaction）、超声透入作用（sonophoresis）以及增强纤维蛋白溶解活性或增强纤溶药物效应，缩短血流再灌注时间和逆转中毒等。1990年Rosenschein等证实超声可以消除动脉粥样硬化斑块和血栓，1997年他又认为超声能选择性溶解血栓中的纤维蛋白。1998年Akiyama等6的实验证明超声能使纤维蛋白分解产物D-二聚体增加，可增强纤维蛋白分解作用。Nedelmann等7将超声溶解血栓称之为非酶性溶栓作用（nonenzymatic thrombolysis），他们在观察血栓失重情况时发现，与单用r-tPA或超声相比，超声并用r-tPA者溶栓作用增强最显著（P0.01），所以他们认为超声r-tPA是相加作用而不是协同作用。3.4 超声溶解血栓的体外实验验证，从国内外大量的实验报道，超声使血栓溶解后的沉渣，光镜检查结果为：血细胞和纤维蛋白碎片，其直径均小于20m，可以通过微循环，并被吞噬细胞吞噬，不会造成新的血栓形成。急性脑梗死后单纯使用经颅超声溶栓治疗可以减轻神经功能缺失，使ESS分值增加，提高远期生活质量，经颅超声溶栓组与对照组相比，具有显著差异（P0.05）。经颅超声加尿激酶联合应用与单用尿激酶相比，远期（3个月）日常生活能力改善明显，中至重度残疾率明显降低（P0.05），因此对于急性脑梗死患者符合溶栓治疗条件的，可以应用经颅超声加尿激酶或r-tPA；对因各种条件不适合药物溶栓的急性脑梗死病人，超早期可以使用经颅超声溶栓治疗，促进血管再通和侧支循环的建立，对改善急性脑梗死患者的预后有着积极的意义。经颅超声治疗对凝血功能无影响，不会因凝血功能的下降而引起出血的严重并发症，临床使用安全。经颅超声溶栓治疗方法简便，无痛苦，不受很多条件限制，因此，在急性脑梗死的治疗中值得应用和进一步研究。参考文献1. 郎鸿志