盐酸左氧氟沙星片对主要研究结果的总结及评价.doc

综述资料 盐酸左氧氟沙星片 申报资料之4 化学药品注册分类6 共12页第13页 对主要研究结果的总结及评价xxxx制药有限责任公司1、综述资料：盐酸左氧氟沙星原料药、盐酸左氧氟沙星片收载于中华人民共和国药典（20xx年版）2004年增补本，故名称如下：【药品名称】通用名：盐酸左氧氟沙星片英文名：Levofloxacin Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan zuoYangfushaxing Pian本品主要成分为盐酸左氟沙星。其化学名为(-)-(S)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧-7H 吡啶并1，2，3-de-1，4苯并 嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。其化学结构式为: 分子式：C18H20FN3O4HClH2O分子量：415.852、药学研究资料：2. 1处方： 盐酸左氧氟沙星 115.0 g预胶化淀粉 35.0 g10%淀粉浆 10.0g(折淀粉)羧甲基淀粉钠 2.0g微晶纤维素 5.0g 制成 1000片2.2工艺规程:2.2.1 称取盐酸左氧氟沙星原料药、预胶化淀粉分别过80目筛网。2.2.2 称取处方量盐酸左氧氟沙星原料药115g、预胶化淀粉35g，按等量递加法混合均匀。2.2.3 称取淀粉20g，加纯化水（约20g）搅拌溶解。加沸纯化水至200g，搅拌，制成10%淀粉浆。2.2.4 加入处方量的10%的淀粉浆搅拌5分钟，并高速制粒。2.2.5 将颗粒在80以下烘干。2.2.6 将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加2 g羧甲基淀粉钠，5g微晶纤维素混合均匀，制得半成品。2.2.7 半成品检验合格后，定片重，压片。2.2.8 素片检验合格后，包薄膜衣。2.2.9 铝塑罩泡包装即得。2.3、三批小试技术数据：批号投料量成品数量收率xx021610000片895289.5%xx021710000片920492.0%xx021810000片954695.5%平均10000片923492.3%2.2、质量研究：盐酸左氧氟沙星片 试制样品 批号为：xx0216 xx0217 xx0218和对照样品（浙江京新药业股份有限公司 批号：xx01312 ）按中华人民共和国药典（2010年版）进行实验，试验研究结果如下：三批小试数据汇总表：名称 项目 质量标准xxxx制药有限责任公司浙江京新药业xx0216xx0217xx0218xx01312性状类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色或淡黄色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色鉴别应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致。（3）应均呈正反应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致（3）均呈正反应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致（3）均呈正反应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致（3）均呈正反应均呈正反应供试品溶液主峰的保留时间应与氧氟沙星对照品中左氧氟沙星峰（后）的保留时间一致（3）均呈正反应崩解时限 应不得过30分钟 7分钟 10分钟 11分钟8分钟重量差异应符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定有关物质供试品溶液色谱中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和不得大于供试品溶液的主峰面积（0.5%）符合规定符合规定符合规定符合规定含量测定90.0%110.0%99.2%98.7%101.1%98.6%微生物限度检查细菌数1000个/g霉菌数100个/g大肠杆菌 不得检出活 螨 不得检出30个/g10个/g未检出未检出20个/g10个/g未检出未检出15个/g10个/g未检出未检出20个/g10个/g未检出未检出2.3、稳定性试验2.3.1、加速试验20xx年02月23日到20xx年08月28日对盐酸左氧氟沙星片进行了加速试验，对性状、含量、有关物质等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行考察，试验结果见表1、表2、表3、表4、表5。表1、盐酸左氧氟沙星片稳定性试验结果 (0月)项目 质量标准 批 号xx0216xx0217xx0218性 状应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色崩解时限不得过30分钟7分钟10分钟11分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）符合规定符合规定符合规定含量测定应为标示量的90.0-110.0 %99.2%98.7%101.1%微生物限度细菌数1000个/g霉菌数100个/g活 螨 不得检出大肠杆菌 不得检出30个/g10个/g未检出未检出20个/g10个/g未检出未检出15个/g10个/g未检出未检出检验依据中国药典20xx年版检验日期20xx.02.23-20xx.02.28复核员：xxx 检验员：xxx表2、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果 (1月)项目 质量标准 批 号xx0216xx0217xx0218性 状应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色崩解时限不得过30分钟12分钟10分钟9分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）符合规定符合规定符合规定含量测定应为标示量的90.0-110.0 %98.6%99.4%99.4%检验依据中国药典20xx年版检验日期20xx.03.23-20xx.03.28复核员：xxx 检验员：xxx表3、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果 (2月)项目 质量标准 批 号xx0216xx0217xx0218性 状应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色崩解时限不得过30分钟10分钟9分钟8分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）符合规定符合规定符合规定含量测定应为标示量的90.0-110.0 %100.0%98.4%99.4%检验依据中国药典20xx年版检验日期20xx.04.23-20xx.04.28复核员：xxx 检验员：xxx表4、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果 (3月)项目 质量标准 批 号xx0216xx0217xx0218性 状应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色崩解时限不得过30分钟9分钟8分钟10分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）符合规定符合规定符合规定含量测定应为标示量的90.0-110.0 %99.6%98.5%99.4%检验依据中国药典20xx年版检验日期20xx.05.23-20xx.05.28复核员：xxx 检验员：xxx表5、盐酸左氧氟沙星片加速稳定性试验结果 (6月)项目 质量标准 批 号xx0216xx0217xx0218性 状应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色崩解时限不得过30分钟9分钟10分钟12分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）符合规定符合规定符合规定含量测定应为标示量的90.0-110.0 %99.0%98.5%99.6%微生物限度细菌数1000个/g霉菌数100个/g活 螨 不得检出大肠埃希菌 不得检出10个/g10个/g未检出未检出20个/g10个/g未检出未检出10个/g10个/g未检出未检出检验依据中国药典20xx年版和中国药典20xx年版检验日期20xx.08.23-20xx.08.28复核员：xxx 检验员：xxx2.3.2、长期试验从20xx年02月23日开始对盐酸左氧氟沙星片进行了长期试验，对性状、含量、有关物质等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行考察，试验结果见表6、表7。表6、盐酸左氧氟沙星片长期稳定性试验结果 (3月)项目 质量标准 批 号xx0216xx0217xx0218性 状应为类白色或淡黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片，除去包衣显类白色崩解时限不得过30分钟11分钟8分钟 7分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）符合规定符合规定符合规定含量测定应为标示量的90.0-110.0 %99.2%98.6%98.0%检验依据中国药典20xx年版检验日期20xx.05.23-20xx.05.28复核员：xxx 检验员：xxx表7、盐酸左氧氟沙星片长期稳定性试验结果 (6月)项目 质量标准 批 号xx0216xx0217xx0218性 状薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片,除去包衣后显类白色薄膜衣片，除去包衣显类白色崩解时限不得过30分钟 8分钟9分钟 9分钟有关物质供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）符合规定符合规定符合规定含量测定应为标示量的90.0-110.0 %99.5%98.8%100.4%微生物限度细菌数1000个/g霉菌数100个/g活 螨 不得检出大肠埃希菌 不得检出20个/g10个/g未检出未检出10个/g10个/g未检出未检出10个/g10个/g未检出未检出检验依据中国药典20xx年版和中国药典20xx年版检验日期20xx.08.23-20xx.08.28复核员：xxx 检验员：xxx2.3.3、结论试验结果表明，盐酸左氧氟沙星片加速试验（相对湿度75%5%，温度402），长期试验（相对湿度60%10%，温度252）分别连续观察6个月，其性状、含量、有关物质等项目均无明显变化，均符合规定，故盐酸左氧氟沙星片质量稳定（长期试验仍在进行中, 有效期暂定两年）。2.4、标签、说明书严格按照药品包装、说明书管理规定（暂行）规定和依照国家药监局颁发的盐酸左氧氟沙星片说明书进行设计和制订。3、 药理毒理研究资料（文献）：【药理毒理】本品属喹诺酮类广谱抗菌药，系左氧氟沙星的左旋异构体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍。本品具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰阴性细菌有较强的抗菌活性。对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体等也有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。其主要作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。 【药代动力学】该药口服吸收完全，生物利用度近100%，单剂空腹口服该药100mg和200mg后，血药峰浓度分别可达1.36mg/L和3.06mg/L，在给药后1小时左右到达。该药口服吸收后体内广泛分布，在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的药物浓度与血药浓度之比约在1.12.1之间。左氧氟沙星的消除半衰期约为5.17.1小时，本品主要以原形自肾排泄，在体内代谢甚少。口服48小时内尿中排出量约为给药量的80%90%。本品以原形自粪便中排出少量，给药后72小时内累积排出量少于给药量的4%。4、临床研究资料（文献）：【适应症】适用于敏感菌引起的：（1）泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）。（2）呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。（3）胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。（4）伤寒。（5）骨和关节感染。（6）皮肤软组织感染。（7）败血症等全身感染。【用法用量】口服。 成人常用量：（1）支气管感染、肺部感染：一次0.2g，一日2次，或一次0.1g，一日3次，疗程714日。（2）急性单纯性下尿路感染：一次0.1g，一日2次，疗程57日；复杂性尿路感染：一次0.2g，一日2次，或一次0.1g，一日3次，疗程为1014日。（3）细菌性前列腺炎：一次0.2g，一日2次，疗程为6周。成人常用量为一日0.30.4g，分23次服用，如感染较重或感染病原体敏感性较差者，如铜绿假单胞菌等假单胞菌属细菌感染的治疗剂量也可增至一日0.6g，分3次服。【不良反应】（1）胃肠道反应：腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。（2）中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。（3）过敏反应： 皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。光敏反应较少见。（4）偶可发生： 1)癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识混乱、幻觉、震颤。 2)血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。 3)静脉炎。 4)结晶尿，多见于高剂量应用时。 5)关节疼痛。（5）少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。【禁忌症】对本品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。【注意事项】（1） 由于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见，应在给药前留取尿培养标本，参考细菌药敏结果调整用药。（2） 本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。（3）肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。（4）应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应或其他过敏症状需停药。（5）肝功能减退时，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。（6）原有中枢神经系统疾患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。（7）偶有用药后跟踺炎或跟踺断裂的报告，如有上述症状发生，须立即停药，直至症状消失。【孕妇及哺乳期妇