第二十一章-抗变态反应药.ppt

第二十一章抗变态反应药 王婷三峡大学医学院药理教研室 变态反应 变态反应 allergicreaction 又称过敏反应 是身体对一种或多种物质的不正常反应 其主要起因是由于变态反应病患者体内产生了过多的一种特殊的抗体 称免疫球蛋白E IgE 它可以和环境中的致敏物质 变应原 起反应 刺激机体产生 释放某些过量的化学物质 继而产生各种症状 变态反应一般分为 型 常说的变态反应是指 型变态反应 速发型 过敏性休克 变应性鼻炎和哮喘 特应性皮炎均是 型变态反应 第一节组胺和抗组胺药一 组胺及组胺受体激动药 组胺是体内重要的自体活性物质 哺乳动物主要分布于皮肤 胃肠道 心肌 肺脏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞中 脑脊液中也含有大量的组胺 活性组胺是速发型变态反应 局部炎症反应与中枢神经系统调节的重要介质 组胺受体分类与功能 H1 平滑肌内皮细胞 中枢神经系统突触后膜H2 胃壁细胞 心肌细胞 肥大细胞 中枢神经系统突触后膜H3 中枢及外周组胺能神经末梢突触前膜H4 造血干细胞 组胺受体作用与机制 H1 PLC G蛋白 IP3 DAG Ca2 PKC 支气管 胃肠道平滑肌兴奋毛细血管通透性增加部分血管扩张 cAMP 组胺 组胺受体作用与机制 H2 G蛋白 cAMP 胃酸分泌心脏正性频率作用部分血管扩张 组胺 组胺受体作用与机制 H3 主要分布于突触前膜 功能较广泛 调节脑内组胺的释放 合成与代谢 调节脑内5 HT NA ACh 神经肽的释放与代谢 调节学习记忆 癫痫 自发运动 觉醒与睡眠 饮食行为等 调节胃肠道 呼吸道 血管 心脏等外周器官功能 药理作用 1 促进腺体分泌组胺激动胃壁细胞H2受体 激活腺苷酸环化酶 细胞内cAMP水平增加 使壁细胞顶端的囊泡膜上H K ATP酶激活 泵出H 具有强大的刺激胃酸分泌作用 2 兴奋平滑肌组胺激动平滑肌细胞H1受体 使支气管平滑肌收缩 引起呼吸困难 支气管哮喘者对此尤为敏感 3 扩张血管组胺激动血管平滑肌细胞H1 H2受体 使小动脉 小静脉扩张 外周阻力降低 回心血量减少 引起血压下降 激动Hl受体可使毛细血管扩张 毛细血管通透性增加 引起局部水肿和全身血液浓缩 4 三重反应 小剂量皮内注射组胺 可出现 三重反应 毛细血管扩张出现红斑 毛细血管通透性增加 在红斑上形成丘疹 通过轴索反射致小动脉扩张 丘疹周围形成红晕 临床应用 主要用于鉴别真假胃酸缺乏症 晨空腹 皮下注射组胺0 25 0 5mg 若仍无胃酸分泌 即为真性胃酸缺乏症 见于胃癌病人和恶性贫血 麻风病人由于皮肤神经受损 三重反应 常不完全 可作为麻风病的辅助诊断 倍他司汀 betahistine 抗眩啶 组胺H1受体激动剂 能导致血管扩张 但不增加毛细血管通透性 可促进脑干和迷路的血液循环 纠正内耳血管痉挛 减轻膜迷路积水 尚有抗血小板聚集及血栓形成作用 临床应用 1 内耳眩晕病 能消除眩晕 耳鸣 恶心及头痛等症状 近期治愈率较高 2 慢性缺血性脑血管病 3 多种原因引起的头痛 二 抗组胺药 antihistamines 又称组胺受体阻断药 histaminereceptorantagonists 能竞争性地拮抗组胺作用 根据药物对组胺受体的选择性不同 抗组胺药分为H1 H2和H3受体阻断药三类 H1和H2受体阻断药广泛用于临床 H3受体阻断药目前仅作为工具药使用 一 H1受体阻断药H1受体阻断药大多为乙基胺结构 该结构是其与组胺 乙基伯胺 竞争结合受体的必需结构 常用的药物有 1 乙醇胺类 苯海拉明 diphenhydramine 等 2 吩噻嗪类 异丙嗪 promethazine 等 3 乙二胺类 曲吡那敏 tripelennamine 等 4 烷基胺类 氯苯那敏 chlorphenamine 等 5 哌嗪类 布克利嗪 buclizine 等 6 哌啶类 氯雷他定 astemizole 等 7 其他类 阿伐斯汀等 药理作用和临床应用 H1受体阻断药的作用和应用基本相似 但有第一代和第二代之分 哌啶类等第二代H1受体阻断药基本无中枢镇静作用 且某些药物作用较持久 药物持续 h 镇静催眠防晕止吐主要应用 乙醇胺类苯海拉明4 6 皮肤黏膜过敏 晕动病茶苯海明4 6 晕动病 吩噻嗪类异丙嗪6 12 皮肤黏膜过敏 晕动病 乙二胺类曲吡那敏4 6 皮肤黏膜过敏 烷基胺类氯苯那敏4 6 皮肤黏膜过敏 哌嗪类布克利嗪16 18 防晕止吐美克洛嗪12 24 防晕止吐 哌啶类赛庚啶3 过敏偏头痛 抗5 HT 苯茚胺6 8 兴奋 皮肤黏膜过敏阿司咪唑10 d 皮肤黏膜过敏 常用H1受体阻断药的作用和应用特点 药理作用与机制 1 抗H1受体作用可完全对抗组胺引起的支气管 胃肠道平滑肌的收缩作用 2 中枢抑制作用此类药物多数可通过血脑屏障 有不同程度的中枢抑制作用 表现有镇静 嗜睡 苯海拉明和异丙嗪抑制作用最强 氯苯那敏作用最弱 阿司咪唑不易透过血脑屏障 故无中枢抑制作用 苯茚胺则有中枢兴奋作用 3 其他作用多数具有抗胆碱作用 产生较弱的阿托品样作用 还有较弱的局麻作用和对心脏的奎尼丁样作用 临床应用 1 变态反应性疾病首选用于荨麻疹 花粉症 过敏性鼻炎等 疗效较好 常选用镇静作用弱的第二代药物 对昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿亦有良效 对血清病 药疹和接触性皮炎也有一定疗效 2 晕动症及呕吐用于晕动病 放射病等引起的呕吐 常用茶苯海明 苯海拉明和异丙嗪 3 镇静催眠异丙嗪 苯海拉明可短期用于治疗失眠 尤其是因变态反应性疾病引起的失眠 二 H2受体阻断药临床常用的H2受体阻断药主要有西咪替丁 cimetidine 雷尼替丁 ranitidine 法莫替丁 famotidine 等 它们选择性地阻断H2受体 而不影响H1受体 主要用于治疗消化道溃疡 西咪替丁 药理作用与机制 1 抑制胃酸分泌2 心血管系统西咪替丁能拮抗组胺对离体心脏的正肌和正频作用 可部分拮抗组胺的扩管降压作用 在抑制胃酸分泌的剂量下 它几乎不影响心血管系统功能 3 免疫调节作用 组胺诱生的抑制因子 histamine inducedsuppresserfactor HSF 是组胺产生免疫抑制作用的主要原因 西咪替丁阻断T细胞H2受体 减少HSF的产生 从而逆转组胺的免疫抑制作用 表现为 促进有丝分裂原引起的人淋巴细胞增殖 增强皮肤迟发型变态反应和移植物抗宿主反应 GVHR 促进淋巴因子如白细胞介素2 IL 2 干扰素和巨噬细胞移动抑制因子 MIF 的产生 促进抗原引起的B细胞增殖 增加抗体的产生等 临床应用 1 用于治疗胃和十二指肠溃疡 能减轻疼痛 促进愈合 对于胃肠道出血 特别是胃肠粘膜糜烂引起的出血有效 2 也可治疗胃酸分泌过多症 卓 艾综合征 和食道炎 3 还可用于各种原因引起免疫功能低下和肿瘤的辅助治疗 第二节5 羟色胺和抗5 羟色胺药已发现有7种5 羟色胺 5 hydroxytrypt amine 5 HT 受体亚型 5 HT3受体为配体门控性离子通道偶联受体 其余6种为G蛋白偶联型受体 约90 的5 HT合成和分布于肠嗜铬细胞内 并与ATP等储存于颗粒中 释放弥散到血液中的5 HT主要被血小板摄取并贮存 8 5 HT受体主要亚型的特征 分型分布主要效应激动剂拮抗剂 5 HT15 HT1A海马 中缝核行为变化 血压降低8 OH DPATWAY1006355 HT1B黑质 基底节抑制递质释放CP 93129CR555625 HT1D皮层 脑动脉脑血管收缩 感觉舒马普坦 5 HT1E皮层 纹状体抑制腺苷酸环化酶 5 HT1F皮层 海马抑制腺苷酸环化酶LY334370 5 HT25 HT2A血管 血小板血管收缩 小板聚集 M 5 HT酮色林5 HT2B胃底肌肉收缩 M 5 HTSB2047415 HT2C脉络膜丛 黑质激活磷脂酶C M 5 HT美舒麦角 5 HT3极后区 孤束核感觉 呕吐反射m 氯苯双胍昂丹司琼 5 HT4上下丘脑 海马胃肠分泌 蠕动BIMU8GR113808 5 HT作为神经递质 主要存在于松果体和下丘脑 可能参与睡眠 体温 痛觉和血压等多种生理功能的调节 脑内5 HT异常可能与精神病 偏头痛等多种脑功能和行为异常有关 药理作用与机制 1 心血管系统的作用5 HT激动5 HT2受体 主要引起肾及肺血管平滑肌收缩 而使心脏血管和骨骼肌血管扩张 2 兴奋平滑肌5 HT2受体引起胃肠道平滑肌收缩 激动5 HT4受体 兴奋肠壁内神经节细胞也可引起胃肠道平滑肌收缩 胃肠道张力增加 肠蠕动加快 5 HT可兴奋支气管平滑肌 对正常人作用小 3 促进血小板聚集5 HT激动血小板5 HT2受体 引起血小板聚集 4 神经系统5 HT刺激感觉神经末梢 引起瘙痒 虫咬和某些植物的刺可刺激5 HT释放 引起痒 痛 5 HT是中枢递质 与痛觉 睡眠 体温 食欲 性行为和昼夜节律等有关 也与焦虑和情绪有关 临床应用 5 HT本身无临床应用价值 但一些选择性5 HT受体亚型激动剂却有一定临床价值 舒马普坦 sumatriptan 是5 HT1D受体激动剂 可引起颅内血管收缩 是治疗急性偏头痛最有效的药物 最严重的不良反应是心肌缺血 西沙必利 cisapride 和伦扎必利 renzapride 选择性激动肠壁神经节丛神经细胞上的5 HT4受体 促进神经末梢释放ACh 具有促胃肠动力作用 临床用于治疗胃食道反流症等胃肠动力失调疾病 右芬氟拉明 dexfenfluramine 5 HT1受体选择性激动剂 由于其强大的抑制食欲作用而被广泛用于控制体重和肥胖症的治疗 二 5 羟色胺受体拮抗剂赛庚啶和苯噻啶 pizotifen 新度美安 有拮抗5 HT的作用 选择性阻断5 HT2受体 并可阻断H1受体和较弱的抗胆碱作用 可用于荨麻疹 湿疹 接触性皮炎 皮肤瘙痒和过敏性鼻炎 也可用于预防偏头痛发作 机制不清楚 酮色林 ketanserin 选择性阻断5 HT2受体 对