药物临床试验设计技术规范

北京中医药大学东方医院 临床试验设计技术规范 总编制 科研处 审 核 刘文娜 批 准 金章安 二 四年九月 目 录 1 药物临床试验方案设计技术规范 1 2 病例报告表设计技术规范 8 3 知情同意书设计技术规范 11 4 药物临床试验总结报告设计技术规范 13 药物临床试验方案设计技术规范 临床试验方案是指记录试验背景 原理及目的 描述试验设计 试验方案 试验组织 数据处理与统计分析方法以及试验过程管理的 书面文件 临床试验方案设计基本要求 1 试验方案的设计要符合代表性 是指受试对象对于患病人群的同 质性 即受试对象应具有患该病人群的共同特征 2 试验方案的设计要符合合理性 是指立题的依据 假说的建立 应 具有科学性 3 试验方案的设计要符合重复性 是指在同一条件下临床试验的重 现程度 4 试验方案的设计要符合随机性 是指受试对象应遵循 同等可能 性 原则分配至试验组和对照组 且受试样本必须为随机样本 5 应在充分了解所试验药物的临床前药理 毒理实验 临床预试验情 况 处方组成与方解 工艺 质量资料及药政管理部门对申请临床 试验的审查意见的基础上 制定针对性强 完善的试验方案 6 试验方案的设计必须符合伦理道德及科学性原则 还必须满足统 计学设计的要求 从而达到安全性评价与有效性评价的目的 主要内容如下 1 标题页 包括研究标题 临床批件号 药物名称 适应症 临床试验 的类期 申办者信息 主要研究者姓名 研究单位 方案设计者 方案版本号 方案制定与修改时间 统计分析单位 原始资料保存 地点等 2 申办单位 研究单位 监查员 统计分析单位资料页 应包括申办 单位的名称和地址 监查员的姓名与联系电话 研究单位的名称 研究者的姓名 地址和联系电话 统计分析单位 统计分析负责人 姓名 地址和联系电话等 3 摘要 3 1 应包括题目 研究单位 目的 试验设计 受试人群 样本量 治 疗方案 疗效指标 安全性指标 疗程 预期试验进度等 3 2 必须是独立部分 4 目录页 5 前言 有关试验药物的研究背景 临床前研究中有临床意义的发现 和与该试验有关的临床试验结果 已知对人体的可能危险与受益 及试验药物存在人种差异的可能 具体的研究适应症 6 试验目的 7 试验设计 7 1 试验设计的类型 包括对照或开放 平行或交叉 双盲或单盲 随 机化方法和步骤 单中心或多中心等 7 2 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数 8 受试者的选择 包括诊断标准 纳入标准 排除标准 中止试验标 准及受试者退出试验的条件 试验结束后的随访和医疗措施 9 治疗方案 9 1 试验药物 根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订 试验药和对照药的剂型 剂量 给药途径 给药方法 给药次数 疗程和有关合并用药的规定以及对包装和标签的说明 9 2 试验药物的登记与使用记录 递送 分发方式及储藏条件的制度 9 3 盲法的设计 试验药 对照药编码的建立和保存 揭盲方法和紧急 情况下破盲的规定 10 临床试验的具体步骤及预期进度 文字表述并附临床试验流程图 11 观测指标 拟进行临床和实验室检查的项目 测定的次数和药代动 力学分析等 12 有效性及安全性评价 其中疗效评定标准应包括评定参数的方法 观察时间 记录与分析 13 不良事件的观察 包括不良事件的定义 预期不良反应范围 与药 物因果关系的判断 不良事件的记录 处理措施 随访的方式 步 骤 时间和转归 14 临床试验的质量控制与质量保证 包括实验室的质控措施 试验前 对研究者的培训 提高受试者依从性的措施 监查员的任命及职 责 15 数据管理 包括研究病历书写 数据记录 数据监查 数据处理及 数据可溯源性的规定 盲态审核与揭盲规定 16 统计分析 包括统计分析计划 统计分析软件 分析数据集的定义 及选择 分析内容及统计方法 17 伦理学要求 从试验方案的确定到受试者的招募 知情同意的过程 可能的受益与风险 受试者安全的保障 以及受试者隐私的保护 等处处体现伦理原则 18 试验资料的保存 要明确申办者和研究单位各自的分工及所有资 料 如受试者编码 随机数字表及病例报告表 的保存手续及保存 地点 19 临床试验预期的进度和完成日期 20 如该试验方案同时作为合同使用时 应写明各方承担的职责和论 文发表等规定 21 参考文献 由于试验药物类期不一 制定的临床试验方案也有所不同 但各 期临床试验方案设计技术要点基本应包括以下内容 一 期临床试验方案设计技术要点 1 试验设计依据 列出相关法规 试验指导原则及临床前药理 毒理 研究结果和功能主治等 2 试验目的 期临床试验的目的是观察人体对试验药物的耐受程 度及安全性 为进一步临床试验提供合理的安全有效的试验方案 3 受试者的选择 包括受试者来源 人数 选择标准 排除标准及脱 落和中止标准 一般选择健康受试者 特殊病症可选择志愿轻型 患者 年龄应为 18 50 岁 性别构成最好男女各半 受试例数为 20 30 例 所有受试者必须进行严格的健康体格检查 4 设计试验方法 一般可采用无对照试验方法 必要时也可进行随机 双盲安慰剂对照试验 方案设计中应首先进行单次给药耐受性试 验 以后可根据药物的特征和疗程等确定是否需要进行多次给药 耐受性试验 若技术上可行 可进行单次给药药代动力学试验 5 制定用药方案 根据中医药特点 以临床常用剂量或习惯用量为主 要依据或参考动物试验剂量 6 不良事件的记录与处理方法 期临床试验方案的设计应充分认 识和估计可能出现的不良反应 确定不良事件与药物之间是否存 在因果关系 二 期临床试验方案设计技术要点 1 研究背景 简要说明试验药物的处方组成与功能主治 临床前药效 学研究结果 急毒及长毒试验结果等方面的内容 2 试验目的 中药 期临床试验是初步评价新药的有效性和安全性 推荐临床用药剂量 3 试验的总体设计 包括试验设计的类型 原则和步骤 需说明病例 数 随机化分配方案 对照药品及盲法设计等 试验组与对照组均 不少于 100 例 主要病证不少于 60 例 多中心试验中各中心观察 例数不少于 20 例 若为罕见或特殊病种 可向国家食品药品监督 管理局申请减少受试例数 但必须符合统计学要求 试验步骤可 以流程图形式说明 4 受试者的选择和退出 应论述西医诊断标准 中医证候标准 症状 体征分级量化标准 入选标准 排除标准 受试者退出试验的条件 与步骤 中止试验的条件 剔除和脱落病例标准等内容 5 制定治疗方案 应详细说明试验药物与对照药品的名称 规格和包 装情况 药物管理 用药方法以及对合并用药的要求等 按照病证 同类 给药途径相同的原则择优选择对照药 试验剂量 次数 疗 程等可根据药效实验 临床预试验结果或 期临床试验结果确定 6 不良事件的观察 判断不良事件与药物的因果关系及处理方法 7 综合疗效与安全性评定标准 根据目前公认的疗效评定标准 分为 临床痊愈 显效 有效 无效四级 8 数据管理 包括 CRF 的填写 核对和回收 数据库的建立与核查 数据的录入与备份 盲态审核与揭盲规定 9 统计分析 叙述所选用的统计分析软件 分析数据集的选择 统计 分析的方法和内容 10 试验质量的控制和保证 包括监查员的访视 试验人员的培训 CRF 表的填写以及数据的核实等 11 叙述药物试验的伦理学考虑 12 试验总结与资料保存 13 列出所涉及的参考文献 三 期临床试验方案设计技术要点 1 试验目的 中药 期临床试验即扩大的临床试验 是进一步评价新 药的有效性和安全性 2 试验的总体设计 基本与 期临床试验相同 试验组例数不少于 300 例 对照组例数不少于 100 例 试验组与对照组例数之比不大 于 3 1 主要病证不少于 100 例 多中心试验中各中心观察例数不 少于 20 例 若为罕见或特殊病种 可向国家食品药品监督管理局 申请减少受试例数 但必须符合统计学要求 3 受试者的选择和退出 同 期临床试验 4 制定治疗方案 同 期临床试验 对照药可选择 期临床试验所选 用的药品 根据 期临床试验结果 结合药效实验 临床实验结果 在保证安全性的基础上确定试验剂量 次数 疗程等 5 不良事件的观察 根据试验药物的成分特点 毒性实验及 期临床 试验的结果 密切观察各种不良反应 并分析原因 进行不良事件 与药物之间因果关系的判断 6 综合疗效与安全性评定标准 同 期临床试验 7 数据管理 同 期临床试验 8 统计分析 同 期临床试验 9 设计试验质量的控制和保证办法 同 期临床试验 10 叙述药物试验的伦理学考虑 11 试验总结与资料保存 12 列出所涉及的参考文献 四 期临床试验方案设计技术要点 1 试验目的 中药 期临床试验即新药上市后监测 是在广泛使用条 件下考察新药的不良反应 尤其要注意罕见的不良反应 2 试验方法 为上市后开放试验 可不设对照组 3 受试对象 与 期临床试验基本相同 4 受试例数 不少于 2000 例 若为罕见或特殊病种 可向国家食品药 品监督管理局申请减少受试例数 5 给药方案 与 期临床试验相同 6 疗效评定 与 期临床试验相同 7 不良事件的观察 根据试验药物的成分特点 毒性实验及 期临床 试验的结果 密切观察各种不良反应 并分析原因 进行不良事件 与药物之间因果关系的判断 病例报告表设计技术规范 病例报告表 Case Report Form 简称 CRF 指按临床试验方案所 规定设计的一种文件 用以记录每一名受试者在试验过程中的数据 病例报告表设计基本要求 1 临床试验前应按临床试验方案设计病例报告表 2 CRF 表各观察项目内容及观察时点应与临床试验方案一致 不得 遗漏 3 在 CRF 表的设计过程中 自始至终都应有生物统计专业人员的参 与 充分考虑病例报告表的数据录入 统计的需要 4 CRF 表设计应简明扼要 操作性强 尽量做到标准化 各项目的排 列顺序应符合临床实际操作程序 5 CRF 表的设计除依据临床试验方案 还要参照有关法规 除设计 识别项目 诊断 鉴别诊断 判断疗效 不良反应项目 检测项目外 还应包括提示性项目 如记录方法 判断方法 使用说明 观测日 期与具体记录时间 及责任性项目 如签名项目及规定等 6 CRF 表设计应当易于填写且省时 常用填充式或选择式记录 填 充式记录的内容需有统一规定 同一结果要用相同的文字表达 需 要文字记录时应留有足够空间 7 无论何种形式的表格 均应分页记录不同观察时点的项目 8 CRF 表中的每一页均需填写受试者编号和用药编号 填表日期及 填表者签名 主要内容如下 1 题目页 包括临床研究批件号 临床试验单位编号 本组用药编号 受试者编号 受试者姓名缩写 研究题目 研究方法 如多中心 双 盲 随机 安慰剂平行对照研究等 研究目的 研究者姓名 研究 者单位 申办单位等 2 填表说明 包括填写用笔 填写方法 更正方法 填写时点等 3 临床试验流程图 将该项临床试验的研究流程列表表示 包括访视 日期 检查项目 药物发放时间 回收药物时间 终止试验时间等 4 治疗前记录 4 1 病例入选标准及排除标准 4 2 受试者的基本数据 包括出生日期 性别 身高 体重 既往史 家 族史 入选试验前服药记录及治疗情况 包括用药名称 时间 剂 量等 4 3 入选试验的时间和接受试验药物的时间 如试验需要导入期的 需 要导入期记录 4 4 记录受试对象的中西医病名 病型 病情 病程 证候等 4 5 入组前的临床表现 体征 实验室检查及结果 5 用药后记录 5 1 访视记录 用药后每次访视均要逐项记录试验方案中规定的访视 项目 每次访视结果都应分页记录 实验室检查应详细记录测得 值 单位和正常值范围 异常情况应加以核实并说明 缺项者要注 明原因 未完成随访者要另附说明 5 2 用药记录 CRF 表上应按使用日期记录受试者所使用的药物 当受 试者需合并使用方案中未禁用的伴随药物时 应记入合并用药表 中 包括药物名称 使用时间 剂量 在合并用药栏中需重申方案 中禁止同时使用的药物名称 以做提醒 从第二次访视起应有药 物回收记录 5 3 不良事件记录 包括不良事件的临床表现 出现的时间 频率 严 重程度 与试验药物的因果关系判断 对试验的影响 处理措施 转归 处理结果 报告方法等 如有严重不良事件 应填写专门的 严重不良事件报告表 向药品监督管理部门 申办者及伦理委员 会报告 并签名及注明日期 5 4 依从性记录 包括是否按时 按量服药 有无遗漏 有否遵守医嘱 等 5 5 试验中途退出记录 包括受试者中途退出的原因 日期等 6 结束页记录 CRF 表的结束页记录试验完成情况总结及临床试验 结论 包括试验结束日期 受试者是否完成整个试验 如未完成 应注明原因并说明最后一次和病人联系的时间 及对该病例临床 试验的结果进行评价 此页可设备注栏 以记录需要补充说明的事 项 7 病历记录及实验室检查报告单 化验单粘贴页 临床试验中各种实 验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在 CRF 表上 检测项 目需注明所采用的计量单位 8 签名页 临床试验监查员经审核后确认 CRF 表中所有记录是否真 实 完整 准确 临床监查员和本中心试验负责人需在 CRF 审核声 明上签署姓名及日期 知情同意书设计技术规范 知情同意书是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明 研 究者需向受试者说明试验性质 试验目的 可能的受益和风险 可供 选用的其他治疗方法以及符合 赫尔辛基宣言 规定的受试者的权利 和义务等 使受试者充分了解后表达其同意 知情同意书设计的基本 要求 1 知情同意书的语言和文字 原则上必须用受试者的母语 并以深 入浅出 通俗易懂的文字书写 尽量避免使用专业术语 使受试者 真正确实 知情 2 知情同意书的签署 绝大多数情况下应由受试者本人签字 或由 其合法代表 大多数为其直系亲属 签字 无行为能力者 如严重 精神病人 残废人 儿童等 经伦理委员会同意 同时研究者认为 符合适应症 且能从试验中缓解病情而受益 则也可进入试验 但 仍应由其法定监护人签字 3 知情同意书的修改 研究者及申办者均无权修改已经伦理委员会 审核批准的知情同意书 如必须作修改 则应再次报请伦理委员 会审批 知情同意书应告知受试者的具体内容如下 1 试验目的 评价一项试验的目的就在于考察其安全性和有效性 同时应强调一项试验 其性质本身就是一种研究 只有在安全性 和有效性得到确实保障后 才能允许试验药品上市及正式应用于 临床 2 试验内容和过程 包括试验步骤及所需时间 试验中观察项目及 检查的频度等 使受试者知晓本次试验本人需付出什么 也使其 在理解试验过程后能更好地配合试验 3 试验的益处和风险 预测参加试验会缓解或治愈原有疾病的可能 性和可能出现的不良反应及其程度 使受试者事先可权衡参加试 验的利弊 做好充分的思想准备 4 目前此种疾病的其他诊治方法及每种方法可能的受益和风险 使 受试者对所患疾病的诊治方法有更全面的了解 能更实事求是地 决定是否参加试验 5 试验分组 随机对照试验时受试者有可能被随机分入试验组或对 照组 因此还需告诉其对照试验的益处及风险 如选用安慰剂对 照 需告之有可能分至阴性对照组 且可能在一定程度上影响病 情及带来的风险 6 参加试验的自愿原则 受试者了解上述情况后 必须自愿做出决 定是否参加试验 通常应在入选前 3 天向受试者提供知情同意书 使其有充分的时间考虑 或和家属商量是否决定参加试验 试验 前还必须明确指出 受试者无须任何理由 可在试验过程中任何 时候退出试验 不会受到任何歧视或报复 不会影响和研究者的 关系及今后的诊治 7 受试者个人试验资料的保密 明确受试者参加试验及个人试验资 料为个人隐私 受试者的全名不会出现在所有记录及文件中 只以 姓名拼音缩写及入选编号代表 只有申办者 研究者 监查员 伦 理委员会 药政管理部门有权查阅受试者所有的试验记录资料 而其他人均无权接触个人试验资料 8 受试者补偿 如发生与试验相关的非正常损害时 受试者可获得 及时适当的治疗 以及保险赔付等补偿 以健康人为试验对象进 行 I 期临床试验时 则应付给相应的报酬 药物临床试验总结报告设计技术规范 药物临床试验总结报告的基本要求 1 临床试验的总结报告应包括 题目 摘要 目的 病例选择 试验方 法 疗效判断 一般资料 试验结果 典型病例 对剔除 脱落或发 生严重不良事件病例的分析和说明 讨论 疗效和安全性结论 2 临床研究总结报告应与试验方案一致 3 用合理的统计分析方法 对各组试验药品的有效性进行统计描述 和统计推理 4 统计结果必须与统计分析报告相符 5 应对所有参加临床试验的病例完成情况进行详细的说明 6 对所有参加临床试验的退出病例原因进行分析 7 对入组病例的基本情况进行可比性分析 8 对发生的严重不良事件 要有详细的临床记录和评价 9 临床试验的总结报告应列出试验设计者 临床总结者 各中心临 床负责人员的姓名 专业 职称及课题主要研究者签字 日期 并 由各临床研究单位盖章等 主要内容如下 1 标题页 包括研究标题 临床批件号 药物名称 适应症 申办者 信息 主要研究者姓名 研究单位 盖章 统计分析单位 统计 分析负责人 总结报告撰写人 研究起止日期 原始资料保存地 点等 2 研究者声明 研究者签名页 3 目录 4 摘要 4 1 通常 1 3 页的研究总结 4 2 必须是独立部分 5 前言 5 1 有关试验药物的背景 临床前和临床研究结果 5 2 具体的研究适应症 5 3 声明获得伦理委员会 药监局批准 研究内容符合医疗道德 5 4 全部受试者在加入研究前 已向其详细解释研究详情 并给予 充足时间考虑 自愿同意参加 并签署知情同意书 5 5 主要和协作研究者 5 6 其他组织 例如合