第二章-抗肿瘤药.ppt

第一节 概述 肿瘤 正常细胞异常增殖 失控生长形成新的生物死亡率第二位治疗方法手术治疗放射治疗化学治疗生物治疗 1 2抗肿瘤药物分类 按照细胞周期分类非周期特异性药物对各细胞周期的肿瘤细胞均有作用烷化剂 抗生素周期特异性药物对特定细胞周期的肿瘤细胞有作用S期 甲氨喋呤M期 紫杉醇 1 2抗肿瘤药物分类 按照作用靶点分类直接作用于DNA的药物烷化剂 抗肿瘤抗生素干扰DNA合成的药物拓扑酶抑制剂代谢拮抗物抗有丝分裂的药物以微管和微管蛋白为靶点的药物新进展基于信号转导通路的抗肿瘤药物抑制血管生成机制蛋白酶体抑制剂 细胞毒机制 第二节 作用于DNA的药物 烷化剂金属铂配合物抗肿瘤抗生素拓扑酶抑制剂 2 1烷化剂 定义 P11第二段 形成活泼亲电基团 与DNA中富含电子基团结合 使DNA丧失活性或断裂 亲电基团 阳离子自由基 DNA中富含电基团 氨基 巯基 羧基 磷酸基 羟基 2 1 1烷化剂分类 氮芥类氮丙啶类甲磺酸类亚硝基脲类氮烯咪唑类 活泼基团离去 生成阳离子自由基 2 1 2氮芥类 氮芥类药物的发现糜烂性毒剂 芥子气氮芥类药物的结构 2 1 2氮芥类 氮芥类药物的作用机制在鸟嘌呤间形成交联 载体部分 烷基化部分 2 1 2氮芥类 开发低毒氮芥类药物的思路降低N电子云密度提高靶向性 芳香环拉电子 2 1 2氮芥类 脂肪族氮芥盐酸氮芥P11右上盐酸氧氮芥P11右下芳香氮芥苯丁酸氮芥P13上一 氮芥mechlorethamine 氧氮芥mechlorethaminoxide 苯丁酸氮芥chlorambucil 2 1 2氮芥类 其他氮芥氨基酸氮芥 美法伦P13上二 氮甲P13下甾体氮芥环磷酰胺 美法伦melphalan 氮甲formylmerphalan 甲酰化降低毒性可口服 2 1 2氮芥类 其他氮芥氨基酸氮芥 美法伦 氮甲甾体氮芥 磷酸雌莫司汀P13中一 泼尼莫司汀P13中二环磷酰胺 磷酸雌莫司汀Estramustinephosphate 泼尼莫司汀prednimustine 氢化泼尼松淋巴瘤选择性好 环磷酰胺Cyclophosphamide 强吸电子基团导致N上孤对电子不足 没有活性肿瘤细胞内代谢生成磷酰氮芥 产生活性生物前体型前药磷酰胺不稳定 pH2 0 6 0遇热水解 巯基乙烷磺酰钠解毒 生物前体型前药 2 1 3氮丙啶类 氮芥类药物发生作用是通过氮丙啶阳离子结构 曲他胺P16中一tretamine 替派P16中二TEPA 塞替派P16中三thiotepa 前药 六甲密胺Hexamethylmelamine 2 1 3氮丙啶类 含有苯醌结构的氮丙啶类苯醌干扰肿瘤酶系统氧化还原反应 抑制有丝分裂 丝裂霉素MitomycinC 与DNA结合后 氢醌结构氧化形成自由基 进一步破坏DNA 2 1 4甲磺酸酯类 以甲基磺酸酯基团为离去基 形成碳正离子作为活性中心多元醇类结构也有类似机制 白消安P19上一busulfan 2 1 4甲磺酸酯类 二溴卫矛醇Dibromodulcilol 脱水卫矛醇Dianhydrogalactitol 在体内形成环氧化合物与DNA结合 2 1 4亚硝基脲类 用亚硝基脲的结构取代氮芥中的N亚硝基富含电子 产生活性亚硝基脲结构令其亲脂性较高 易透过血脑屏障用于治疗脑肿瘤有较强的中枢毒性引入糖环调节其亲水性化学性质 酸性稳定 碱性条件下分解 卡莫司汀P19下carmustine 2 1 4亚硝基脲类 引入糖环形成糖苷结构降低体系亲脂性 降低中枢毒性先导化合物改造方法 雷莫司汀P20下一ranimustine 2 1 4氮烯咪唑类 达卡巴嗪dacarbazine 替莫唑胺temozolomide 从内源物质出发寻找先导化合物 2 2铂配合物 铂配合物的发现 1854年研究顺式氯氨铂配合物的活性1969年研究电场对大肠杆菌的影响 使用Pt电极 产生顺式氯氨铂配合物 发现其细胞毒活性1972年临床研究 偶然发现的先导化合物 顺铂cisplatin 化学名 顺式二氯二氨合铂理化性质亮黄色结晶粉末水溶液中可转变为反式结构 可聚合 聚合物无活性 剧毒热不稳定 170 转化为反式结构270 分解临床应用为冻干粉含有甘露醇和氯化钠甘露醇为冻干支持剂氯化钠提供氯离子作用机理 2 2铂配合物 顺铂的作用机理 活性较高的离子被水置换离去 水合物与相邻的嘌呤碱基络合 形成螯合环 破坏DNA氢键 丧失其功能活性由顺式铂配合物的空间结构决定 2 2铂配合物 结构改造改善溶解性降低肾毒性 卡铂P22上一Carboplatin改善水溶性 加快排泄 降低毒性 奥沙利铂P22上三Oxaliplatin第一个手性铂配合物类药物 可以逃过修复机制 对耐药株有效 活性都不如顺铂 2 2铂配合物 构效关系 1 中性配体活性优于离子配体 2 烷胺 环烷胺能降低毒性 3 双齿配体不易转变为反式 故活性更好 4 取代基水解率排序 NO3 H2O Cl Br I N3 SCN NH3 CN 5 平面正方形和八面体配合物活性高 2 3抗肿瘤抗生素 博莱霉素 与Fe2 O2形成配合物 释放羟基自由基 裂解糖环 释放碱基放线菌素D 平面结构嵌入DNA碱基间高三尖杉酯碱 抑制DNA聚合酶 自学 2 4拓扑酶抑制剂 与DNA复制相关TopoI 切断和连接单链TopoII 切断和链接双链抑制DNA复制 DNA复制过程示意图 2 4 1TopoI抑制剂 包含内酯环的五环稠合结构稳定TopoI与DNA的复合物 使催化反应 卡在 特定环节水溶性差内酯环易开环 氧化 避光保存 喜树碱P26一camptothecin 拓扑替康P26五topotecan 引入亲水基团 CDE环不能动 哪个结构不稳定 2 4 2TopoII抑制剂 分类嵌入型 蒽醌类非嵌入型 鬼臼毒素 2 4 2TopoII抑制剂 蒽醌类结构 平面环嵌入碱基平面间多柔比星结构特征糖苷结构糖部分为氨基糖 柔毛糖苷元部分为蒽醌结构性质酸碱两性化合物亲水性好心脏毒性 多柔比星P28一又叫阿霉素doxorbicin 2 4 2TopoII抑制剂 N O O三角被认为是药效团全合成的米托蒽醌比生群证明N O O三角非必需 米托蒽醌P29下一mitoxantrone 比生群P29下二bisantrene 2 4 2TopoII抑制剂 鬼臼毒素 抗微管蛋白聚合 抗有丝分裂机制 毒性大表鬼臼毒素 4位差向异构 非嵌入topoII抑制剂 降低毒性依托泊苷 4 脱甲氧基表鬼臼毒素成苷替尼泊苷 依托泊苷磷酸酯 依托泊苷的药代动力学改造 鬼臼毒素P30上一podophyllotoxin 表鬼臼毒素epipodophyllotoxin 依托泊苷P30下一etoposide 2 4 3拓扑酶抑制剂研究进展 TopoI TopoII双重抑制剂TopoI和TopoII在不同肿瘤中表达水平不同双重抑制剂的抗瘤谱更广需要平面结构 saintopin TAS 103 第三节 抗代谢抗肿瘤药 特点 作用于处于S期的细胞针对DNA复制必须的嘌呤 嘧啶 叶酸复习 必须的碱基 腺嘌呤 adenine A 鸟嘌呤 guanine G 胞嘧啶 cytosine C 胸腺嘧啶 thymine T 尿嘧啶 uracil U 2 3 1抗代谢绪论 抗代谢设计的切入点 冒牌原料 抑制碱基的生物合成 冒牌产品 用碱基类似物参与DNA的合成抗代谢设计的方法 生物电子等排体替换利用前药原理改善药代动力学性质 毒理学性质常用的有嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物 2 3 2嘧啶拮抗物 尿嘧啶和胞嘧啶出发设计拮抗物尿嘧啶衍生物 渗入肿瘤细胞更快胞嘧啶衍生物 胞嘧啶 cytosine C 尿嘧啶 uracil U 氟尿嘧啶fluorouracil 5 FU 5 H用F取代 生物电子等排体F与H原子半径相似 体积接近适合治疗实体瘤 毒性大改造 设计5 FU的前药 5 FUP31 2 3 2嘧啶拮抗物 替加氟 引入呋喃环形成前药减低毒性去氧氟尿苷 引入糖环 在肿瘤细胞中被尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转化为5 FU 靶向性 卡培他滨 二次代谢肝酯酶脱去氨基酯肝脏胞嘧啶脱氨酶转化为去氧氟尿苷肿瘤细胞内转化为5 FU可口服 替加氟P33上一tegafur 去氧氟尿苷P33上三doxifluridine 卡培他滨P33中二capecitabine 改变胞苷的糖基部分胞苷 胞嘧啶的核糖苷阿糖胞苷 胞嘧啶的阿拉伯糖苷肿瘤细胞内脱氨基酶高表达 代谢失活快保护4 氨基 阿糖尿苷 无活 伊诺他滨P35上一enocitabine 盐酸阿糖胞苷cytarabinehydrochloride 阿糖胞苷P33下cytarabine 2 3 3嘌呤拮抗物 从腺嘌呤和鸟嘌呤的代谢中间产物出发进行结构改造羟基用巯基取代 生物电子等排体 水溶性差引入磺酸钠基团 不影响活性 极性基团改善水溶性 次黄嘌呤 巯嘌呤P35中mercaptopurine 磺巯嘌呤钠sulfomercaptopurinesodium 2 3 3嘌呤拮抗物 磺巯嘌呤钠的合成参考蛋白质中二硫键被亚硫酸钠还原生成磺巯基钠 易合成的 合成的副产物 活性不妨一试 2 3 4叶酸拮抗物 现象 叶酸摄入减少白细胞减少 设计叶酸拮抗物治疗白血病机制 叶酸 二氢叶酸 四氢叶酸 辅酶F 碱基生物合成 脱氧尿苷酸 胸苷酸 甲氨蝶呤 甲氧苄啶TMP 2 3 4叶酸拮抗物 叶酸P36下一folicacid 甲氨蝶呤P36下三methotrexate 4 NH2取代 10 CH3取代与二氢叶酸还原酶结合能力增强1000倍水溶性差酰胺键水解失活 第四节 抗有丝分裂药 抗有丝分裂的靶点 丝 微管和微管蛋白微管蛋白两个亚基 作为酶 水解GTP作为结构蛋白 形成微管 2 4 2微管组装抑制剂 与微管蛋白结合 抑制微管蛋白组装称为微管按照结合方式分为与微管蛋白有一个结合位点的药物 秋水仙碱 鬼臼毒素与微管蛋白有两个结合位点的药物 长春新碱 2 4 2 1秋水仙碱类 百合科植物秋水仙中提取的生物碱毒性很大用来培育无籽西瓜鬼臼毒素 鬼臼毒素P30上一podophyllotoxin 秋水仙碱colchicine 2 4 2 2长春碱类 夹竹桃科植物长春花的生物碱主要毒性反应包括骨髓抑制和神经毒性长春地辛提高亲水性 降低神经毒性 活性增强 长春碱vinblastine 长春新碱vincristine 长春地辛vindesine 2 4 3微管稳定剂 短叶红豆杉树皮中发现的二萜类化合物红豆杉属植物树皮中多有分布来源少 红豆杉树皮含量0 02 人工种植困难不溶于水 乙醇等常用溶剂 注射用蓖麻油结构改造 去掉亲脂基团 改善水溶性 紫杉醇P41左paclitaxel 多西紫杉醇P41右docetaxel 两点说明 有抑制微管蛋白聚合成微管的药 也有微管蛋白稳定剂 为什么都是抗肿瘤药 有结构改造增加亲水性的 有结构改造降低亲水性的 为什么改造方向不一样 第五节 基于肿瘤信号转导的药物 细胞的生长 增殖 分化 凋亡受到细胞信号调节癌变的本质是细胞信号转导的失控信号转导依赖胞内蛋白质的磷酸化 去磷酸化 聚合 解聚合 蛋白质构象转变等过程靶点 蛋白酪氨酸激酶 PTK 蛋白激酶C PKC 法呢基蛋白转移酶 FTase 蛋白酶体等 2 5 2蛋白激酶抑制剂 分类 丝氨酸 苏氨酸激酶 酪氨酸激酶几个PTK靶点Bcr Abl激酶EGFR受体多靶点药物 甲磺酸伊马替尼imatinibmesylate 慢性髓细胞白血病CML与Bcr Abl融合蛋白激酶相关针对Bcr Abl激酶的药物筛选和设计 伊马替尼P42imatinib 伊马替尼的设计 PAP 筛选得到的PKC抑制剂 嘧啶环4位引入3 吡啶基提高抑制活性 引入酰胺基 产生对Bcr Abl激酶的活性 引入甲基 形成垂直结构提高对Bcr Abl激酶的选择性 引入N甲基哌嗪 改善水溶性 1 2 3 4 5 伊马替尼的选择性 设计思路决定了伊马替尼选择性不高胰岛素样生长因子Bcr Abl激酶血小板衍生生长因子受体PDGFR等等酪氨酸激酶都抑制 脏药 dirtydrug虽然 脏 但是效果好 2 5 2 3EGFR抑制剂 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂基于结构的计算机辅助药物设计案例EGFR晶体结构虚拟筛选和结构改造 厄洛替尼P45上二erlotinib 吉非替尼P45上二gefitinib 蛋白激酶抑制剂的改造 蛋白激酶抑制剂与烷化剂拼合孪药twindrug 两种相同或相关作用机制的药物拼合 在体内裂解 前药 或不裂解 多靶点 2 5 2蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体调控蛋白代谢蛋白酶体抑制剂 拟肽的设计肽键的生物电子等排体