胰岛素起始方案选择

胰岛素起始方案的选择 亚洲患者开始胰岛素治疗时HbA1c水平 患者来自包括中国在内的亚洲11国家和地区 195个中心 研究期限为2006 2008年 总共入组2679例患者 分析其起始胰岛素治疗患者基线特征和病程 JournalofDiabetes3 2011 208 216IntJClinPract 2009Jun 63 6 966 72 IMPROVE研究 亚洲患者胰岛素起始平均病程约为9年 IMPROVE研究 JournalofDiabetes3 2011 208 216IntJClinPract 2009Jun 63 6 966 72 推迟胰岛素起始治疗影响患者长期生存 根据英国的患者数据进行模型研究 发现立即开始胰岛素治疗可以明显减少患者的死亡率 在治疗4年以后就可以显现出获益 而且其优势一直维持在整个治疗过程中 BMCEndocrineDisorders2009 9 19 推迟起始胰岛素治疗存在诸多障碍 害怕低血糖担心体重增加担心复杂的治疗方案患者不愿意注射治疗患者认为开始胰岛素治疗是疾病晚期征兆丧失信心患者对糖尿病的自然病程缺乏理解患者不愿意频繁进行血糖监测患者害怕胰岛素影响日常生活 DIABETESTECHNOLOGY THERAPEUTICSVolume13 Supplement1 2011 面对医患的多重因素 如何综合考量和优化胰岛素起始方案 以便尽早开始治疗 合理选择胰岛素起始方案 首选控制空腹血糖还是餐后血糖 优先选择基础胰岛素还是预混胰岛素 1 2 空腹和餐后血糖 经典与流行的变奏 空腹血糖是全天血糖的基础 餐后血糖依附于空腹血糖 空腹血糖与心血管事件呈J曲线 太高或者太低都增加缺血性心血管事件的风险 餐后血糖则受多种因素影响 近十年来学术界一直在热衷于探讨餐后血糖与糖尿病心血管并发症的关系 DIABETESTECHNOLOGY36 7 1988 93 doi 10 2337 dc12 1577 Epub2013Feb12 2003年Monnier发表的里程碑研究 研究纳入了290例饮食治疗或口服降糖药物 OAD 包括二甲双胍 格列本脲单用或两者联用 治疗 而未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM患者 检测其8 00 11 00 14 00和17 00的血糖水平 计算了受试者白天FPG和PPG对总体血糖的贡献 DiabetesCare26 881 885 2003 餐后血糖研究人群的局限性 为非胰岛素治疗的患者 通过餐时胰岛素治疗降低患者的餐后血糖能否带来预期的心血管获益 大部分关于餐后血糖对整体血糖的贡献均为非胰岛素治疗患者 而且主要是一些控制良好的早期患者 对于心血管事件的危险预测研究也主要见于非胰岛素人群 DiabetesCare2011 34 2508 2514 Heart2D研究 HEART2D是一项多国家 随机 对照试验 比较餐后和空腹血糖对急性心肌梗塞后2型糖尿病患者心血管结局的影响 主要目的是两种胰岛素治疗方案对首次出现心血管事件的时间差异 这两种方案是分别针对餐后血糖和针对空腹和餐间血糖的胰岛素治疗方案 共1 115患者进行随机化 PRANDIAL组557例 采用三餐前给予赖脯胰岛素 餐后2小时血糖控制目标为7 5mmol l以下 BASAL组558例 给予NPH一天二次或甘精胰岛素一天一次 空腹血糖控制目标是6 7mmol l以下 随机后患者平均随访时间是963天 范围1 1 687天 主要结局是心血管死亡 非致死性心肌梗塞 非致死性中风 冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院 DiabetesCare32 381 386 2009 Heart2D研究 DiabetesCare32 381 386 2009 PRANDIAL组和BASALgroup组平均A1C也没有区别 7 7 0 1vs 7 8 0 1 P 0 4 PRANDIAL组平均餐后血糖 7 8vs 8 6mmol l P 0 01 和餐后2小时血糖的波动 0 1vs 1 3mmol l P 0 001 均小于BASAL组 而BASAL组平均空腹血糖较低 7 0vs 8 1mmol l P 0 001 两种治疗方案心血管事件发生的危险相似 主要结局是心血管死亡 非致死性心肌梗塞 非致死性中风 冠状动脉重建术或因急性冠脉综合征住院 RisksoffirstcombinedadjudicatedprimarycardiovasculareventsinthePRANDIAL n174 31 2 andBASAL n181 32 4 groupsweresimilar HR0 98 95 CI0 8 1 21 DiabetesCare32 381 386 2009 Heart2D研究 作为第一个探索餐时胰岛素餐后血糖控制对心血管死亡率和致残率的研究 Heart2D研究没有验证餐后血糖控制的预期获益而中途停止 以餐后血糖为目标胰岛素治疗没有带来预期心血管获益 DiabetesCare32 381 386 2009 Riddle研究发现 对于胰岛素治疗的患者 空腹血糖对HbA1c贡献更大 研究是对6项治疗达标的汇总研究 收入1699名应用饮食控制及OAD治疗的T2DM患者 平均糖尿病病程9年 平均A1C8 69 FPG10 7mmol L 193mg dL 监测7点SMBG情况 以FPG 5 6mmol L作为高血糖标准计算 DiabetesCare34 2508 2514 2011 Riddle研究发现 对于胰岛素治疗的患者 治疗后空腹血糖对HbA1c贡献依然占据优势 DiabetesCare34 2508 2514 2011 Monnier发表评论对Riddle研究的观点表示赞同 Monnier认为 Riddle研究的发现既在意料之外 又在情理之中 因为对于需要胰岛素治疗的糖尿病患者 其基线HbA1c水平较高 空腹血糖对其贡献更明显 无论空腹血糖还是餐后血糖 对于糖尿病患者 如果胰岛素治疗开始太晚的话 早期干预可能带来的获益也将不复存在 DiabetesCare2011 34 2508 2514 小结 随着HbA1c升高 餐后血糖对总体血糖水平的贡献越来越小HEART2D研究证实干预餐后血糖不能带来预期的心血管获益对于胰岛素治疗的患者 空腹血糖对总体血糖水平的贡献更具优势 是首要干预的目标 从2个方面探讨合理选择胰岛素起始方案 首选控制空腹血糖还是餐后血糖 优先选择基础胰岛素还是预混胰岛素 1 2 历年来不断有研究比较基础和预混胰岛素的优劣 2005年 2005年 2009年 2009年 2013年 2005年INITIATE研究 2005年LAPTOP研究 2009年4 T研究 2009年DURABLE研究 2013年All to Target研究 INITIATE研究 比较起始预混和基础胰岛素的疗效和安全性 RaskinPetal DiabetesCare2005 28 260 5 233名2型糖尿病患者BMI8 Glargineqd 12U 睡前 二甲双胍 吡格列酮 预混胰岛素 早餐前 6U 和晚餐前 6U 二甲双胍 吡格列酮 4周清洗 停用胰岛素促分泌剂和 葡萄糖苷酶抑制剂 二甲双胍剂量最大化 1500mg 天 将罗格列酮转换为吡格列酮30mg 40 周 28 预混胰岛素血糖控制稍具优势 4 17 2020 22 0 4 6 8 10 12 14 16 18 早餐前 早餐 90 午餐前 午餐 90 晚餐前 晚餐 90 睡前 2 00AM Bloodglucose mmol l 预混胰岛素组 Glargine 基线 28周 p 0 012 p 0 0002 p 0 044 p 0 0001 p 0 0001 RaskinPetal DiabetesCare2005 28 260 5 预混胰岛素低血糖及体重增加更多见 且所需胰岛素剂量较高 23 轻微低血糖年发生率 Kg IU P 0 05 P 0 01 RaskinPetal DiabetesCare2005 28 260 5 LAPTOP研究设计 OAD控制不佳者起始基础胰岛素还是预混胰岛素 目标FPG 100mg dL 5 6mmol L 受试者 n 364 随机接受 每天一次甘精胰岛素 OADs 亚莫利 二甲双胍 Baseline Endpoint 治疗期 Week0Week24 OADs 预混胰岛素70 30bid 磺脲类 二甲双胍JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 24 周 随机 多中心 开放 平行组研究364例未曾接受过胰岛素治疗的T2DM FBG 120mg dL 6 7mmol L HbA1c7 5 10 5 甘精胰岛素组比预混胰岛素组更有效地降低A1c JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 8 84 8 84 7 54 7 2 5 6 7 8 9 甘精胰岛素 OAD 预混胰岛素 基线 24周 HbA1c 基础胰岛素降HbA1C的作用优于每天2次预混胰岛素 45 29 0 10 20 30 40 50 甘精胰岛素 OAD 患者 预混胰岛素 基础胰岛素有更多的患者 安全达标 55 morepatients JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 A1c 7 0 且无明确的夜间低血糖 甘精胰岛素组比预混胰岛素组多55 每一患者记录的低血糖事件 基础胰岛素低血糖的发生少于预混胰岛素 1 9 4 5 0 1 2 3 4 5 每一患者的事件数 P 0 0001 甘精胰岛素 OAD 预混胰岛素 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 64 5vs 28 2IU 基础胰岛素每日所需剂量少于预混胰岛素 28 2 0 10 20 30 40 50 甘精胰岛素 OAD 胰岛素剂量IU 预混胰岛素 60 70 64 5 早餐前胰岛素剂量33 5 晚餐前胰岛素剂量31 0 基础胰岛素剂量28 2 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 Themeandailydosewas3 40 5mgforglimepirideand1 894 5475 1mgformetformin LAPTOP研究结论 口服药物 磺脲类 二甲双胍 控制不佳的T2DM患者 加用每天一次甘精胰岛素 比转成每天二次预混胰岛素能更有效地 改善血糖控制减少低血糖的危险减少胰岛素的用量一天使用一次 更方便 JankaHetal DiabetesCare 2005 28 2 254 9 Maintenancephase 随机分组 未使用过胰岛素的2型糖尿病患者 至少使用2种口服药 HbA1c 7 甘精胰岛素 口服药一天一次 Lispromix 25 75 口服药一天两次 Initiationphase 24周 DiabetesCare2009 32 1007 1013 104周 DURABLE研究 比较甘精胰岛素和预混胰岛素的疗效和安全性 一项多国 n 11 多中心 n 242 随机 开放 平行对照研究 2091例口服药 至少两种口服药 控制不佳的T2DM患者 随机分组使用甘精胰岛素qd或预混LisproMixbid 5 6 7 8 9 10 HbA1c 基线 24周 p 0 005 9 1 7 3 7 2 9 0 Lispromix 甘精胰岛素 Lispromix 甘精胰岛素 DiabetesCare2009 32 1007 1013 DURABLE研究结果 预混胰岛素降低HbA1c幅度比基础胰岛素大0 2 基础胰岛素组低血糖发生及体重增加较少 且所需胰岛素剂量较低 32 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 10 20 30 p 0 007 低血糖 体重增加 p 0 0001 p 0 001 胰岛素日剂量 28 23 LisproMix Episodesperpatientyear 3 6 2 5 0 1 2 3 4 kg 0 47 0 40 Atstudyend U kg day 甘精胰岛素 甘精胰岛素 甘精胰岛素 LisproMix LisproMix DiabetesCare2009 32 1007 1013 progresstomoreintensiveinsulinregimenonlyifclinicallynecessary stopsulphonylureaiftaken 血糖目标 HbA1c 6 5 4 T研究 3年比较三种胰岛素治疗方案的疗效和安全性 RuryR Holman M B NEnglJMed2009 361 1736 47 三种胰岛素治疗方案降低HbA1c疗效相似 治疗末期三组HbA1c水平相似 预混胰岛素组7 1 餐时胰岛素6 8 基础胰岛素6 9 P 0 28 RuryR Holman M B NEnglJMed2009 361 1736 47 基础胰岛素 预混胰岛素 餐时胰岛素 随机后年数 HbA1c 胰岛素组HbA1c达标率 RuryR Holman M B NEnglJMed2009 361 1736 47 胰岛素低血糖发生率 低血糖事件年发生率基础胰岛素最低 1 7 预混胰岛素3 0 餐时胰岛素5 7 全面比较P 0 001 RuryR Holman M B NEnglJMed2009 361 1736 47 2 3级低血糖 事件数 年 基础胰岛素最低 1 7 预混胰岛素3 0 餐时胰岛素5 7 预混胰岛素组体重增加更明显 RuryR Holman M B NEnglJMed2009 361 1736 47 基础胰岛素 预混胰岛素 餐时胰岛素 随机后年数 体重kg 4T研究结论 口服药物控制不佳的T2DM患者 起始每天一次基础胰岛素 比每天二次预混胰岛素和三次次餐时胰岛素能更有效地 提高HbA1c达标率减少低血糖的危险控制患者体重 RuryR Holman M B NEnglJMed2009 361 1736 47 All To Target 评估何种胰岛素治疗方案对血糖控制方案更有利 DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubaheadofprint 3个月 A1c 7 门冬胰岛素30Bid 二甲双胍 met 和 或噻唑烷二酮 TZD 1个月 甘精 1针谷赖 met或TZD 3 6个月 3个月 3个月 A1c 7 A1c 7 目前OAD方案 甘精胰岛素 1针谷赖胰岛素 met和 或TZD 加用谷赖胰岛素 如果A1c没有好转 甘精胰岛素 2种口服药 572名2型糖尿病患者确诊2年以上30 80岁2 3种OADs过去1年中使用胰岛素7 5 随机分组期 A1c 7 BMI 45kg m2 TTT空腹与餐前血糖 100mg dlA1c 6 5 甘精胰岛素 2种口服药 甘精 2针谷赖 met或TZD 甘精 3针谷赖 met或TZD 研究终点 1 观察60周时A1c 7 患者的比例2 观察60周时A1c较基线的变化情况 停用SU 其它OADs继续应用 两种基础胰岛素方案中餐时胰岛素使用比例 DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubaheadofprint 基础 追加方案的A1c降低幅度大于预混胰岛素 DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubaheadofprint P 0 01 P 0 06 基础 追加方案的A1c达标率显著高于预混胰岛素 DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubaheadofprint P 0 05 P 0 01 P 0 025 P 0 05 基础 追加方案的低血糖发生率显著低于预混胰岛素 43 DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubaheadofprint 低血糖事件 年 基础 追加方案的患者脱落率低于预混胰岛素 DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubaheadofprint 患者脱落率 All To Target研究结论 45 DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubaheadofprint 与预混组相比 基础追加方案的血糖控制率更具优势 与预混组相比 基础追加方案低血糖事件更少 与预混组相比 基础追加方案依从性更好 All To Target研究结论显示 起始基础追加方案更加简便 在疗效 安全性和耐受性方面也优于预混胰岛素 从历年的研究来看 两者疗效相似 而基础胰岛素在安全性和耐受性方面更具优势 DIABETESTECHNOLOGY THERAPEUTICSVolume13 Supplement1 2011 治疗方案更具有优势 治疗方案相当 2012年ADA EASD以患者为中心的个体化治疗共识 推荐以基础胰岛素为核心的治疗策略 2012年ADA EASD共识推荐的胰岛素治疗策略 指出从基础胰岛素 基础 1次餐时 基础 2次以上餐时的清晰路径 基础胰岛素联合餐时胰岛素 操作灵活性方面优于预混胰岛素 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 47 2013AACE内分泌专科医师指南优先推荐基础 追加方案 基础胰岛素起始治疗 长效 TDD0 1 0 2U kg TD