药物化学第四章_镇静、催眠、抗癫痫、抗精神病药物

第四章镇静催眠 抗癫痫 抗精神病药物 催眠药 引起类似正常的睡眠镇静药 使处于安静或思睡状态两者无明显的区别 小剂量 镇静较大剂量 催眠大剂量 麻醉 抗惊厥 1 镇静催眠药sedative hypnotics 镇静催眠药的结构类型 苯二氮卓类巴比妥类酰胺及其他类 一 苯二氮卓类 结构特点 苯二氮卓体系 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 作用机制 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时 则GABA 氨基丁酸 就更易打开Cl通道 促进Cl离子内流 导致镇静 催眠 抗焦虑 抗惊厥和中枢性肌松等药理作用 地西泮Diazepam化学名 7 chloro 1 3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1 4 benzodiazepin 2 one 发现和结构改造 苯并庚氧二嗪化合物目标化合物 氯氮卓反应的副产物较巴比妥安全但苦 地西泮 o 非活性必需 1 理化性质 1 水溶性 稳定性 微溶于水 1 400 遇酸或碱液 受热易水解 水溶性增大 1 2位开环 4 5位开环 7位 1 2位有吸电子基有利于4 5位开环 2 鉴定方法 本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液 产生橘红色沉淀 放置颜色加深 2 药理活性 1 作用机制 本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定 镇静 催眠 肌肉松弛及抗惊厥作用 增强 氨基丁酸神经传递功能和突触抑制效应 2 吸收与代谢途径 本品经胃肠道吸收 体内代谢主要在肝脏进行 葡萄糖醛酸结合物 葡萄糖醛酸结合物 3 构效关系 用长链烃取代基 可延长作用 七员亚胺内酰胺环是活性必需的 引入吸电子基明显增加活性 4 5 位双键被饱和并入四氢恶唑环增加镇静 抗抑郁作用 引入吸电子基明显增加活性 合成 氯氮卓 Chlordiazepoxide 硝西泮 Nitrazepam 奥沙西泮 Oxazepam 阿普唑仑 三唑仑 Triazolam 氯噁唑仑 Cloxazolam 巴比妥酸 环丙二酰脲 5 位双取代 显活性 二 巴比妥类 化学名 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮5 ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 异戊巴比妥 Amobarbital 白色颗粒或粉末 显碱性 理化性质 1 弱酸性 互变异构 内酰胺 内酰亚胺醇 烯醇 溶于强碱 本品为白色结晶性粉末 无臭 味苦 在乙醚和乙醇中易溶 在氯仿中可溶 2 水解性 3 鉴别反应 丙二酰脲 机理 与Cu2 发生络合反应 双缩脲 Na2CO3过量的AgNO3白色沉淀AgNO3 体内代谢在肝脏代谢 水解 氧化Amobarbital侧链易氧化 羟基化合物 与葡萄糖醛酸结合 肾脏排泄中等时效药物临床用途巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程 阻断脑干的网状结构上行激活系统 使大脑皮层兴奋性下降 Amobarbital用于镇静 催眠 抗惊厥 久用成瘾 长效3 苯巴比妥 Phenobarbital 2 巴比妥 Barbital 4 司可巴比妥 Secobarbital 短时5 硫喷妥钠 ThiopentalSodium 超短时 巴比妥类药物为结构非特异性药物 作用强弱和起效时间 与pKa及lgP密切相关药物通常以分子形式透过生物膜 以离子的形式发生作用 pKa 药物的解离度不同 通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异 lgP 药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运 具有亲酯性才能透过血脑屏障 达到作用部位 作用时间 与药物的体内代谢难易相关 5 位取代基的氧化是代谢的主要途径当5 位取代基 饱和直链烷烃或苯环 不易氧化代谢 长效支链烷烃或不饱和烷烃 易氧化代谢 短效 构效关系 若R R1 H则无活性 为2 5碳链的取代基或有一苯基有活性 R R1的总碳数为4 8最好 R2为甲基起效快 氧改为硫起效快 1 药物作用与其解离常数和脂水分配系数的关系 药物的解离程度越小 起效越快 脂溶性越大 药物的起效越快 2 药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系 药物在体内容易代谢药物作用时间就短 反之则长 5 位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除 为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速 三 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性地与苯二氮 1受体亚型结合与 2 3受体亚型亲和力很差在正常治疗周期内 极少产生耐受性和身体依赖性 咪唑并吡啶类 酒石酸唑吡坦zolpidemtartrate N N 6 三甲基 2 4 甲基苯基 咪唑并 1 2 a 吡啶 3 乙酰胺酒石酸盐N N 6 Trimethyl 2 p tolyl imidazo 1 2 a pyridine 3 acetamideL tartrate 体内代谢 合成路线 咪唑并吡啶类 扎来普隆zaleplon苯二氮 1受体完全激动剂镇静 抗焦虑 抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉 骨骼肌松弛剂副作用较小 没有精神依赖性 吡咯酮类 佐匹克隆zopiclone苯二氮 1受体选择性激动剂无成瘾性和耐受性 第三代催眠药 1987年上市 法 Rhone PoulencPhar ma 1998年起 Sepracor公司研究发现 消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其 异构体所致 开始开发右旋佐匹克隆 2007年07月23日 该公司向欧盟药品管理局提出上市申请2009年被撤回 2 抗癫痫药物Antiepileptics 癫痫 大脑局部神经元过度兴奋 产生阵发性放电 导致慢性 反复性 突发性的大脑功能失调抗癫痫药物 可抑制大脑神经的兴奋性 用于控制和防止癫痫发作 常用药物 巴比妥类 Phenobarbital乙内酰胺类 苯妥英钠苯二氮卓类 DiazepamClonazepam二苯并氮杂卓类 卡马西平GABA衍生物 酰胺类 普罗加比脂肪羧酸类及其他 丙戊酸钠托吡酯 磺酰胺类 拉莫三嗪 苯基三嗪类 由Phenobarbital研究出的抗癫痫药 一 巴比妥类1 苯妥英钠 PhenytoinSodium 5 5 diphenyl 2 4 imidazolidinedionesodium 理化性质 1 性状 白色粉末 无臭 味苦 微有引湿性 2 水溶液呈碱性反应 在空气中渐渐吸收CO2 分解为苯妥英 水溶液变混浊 要密闭保存 3 鉴别反应 碱水解反应 与碱加热 分解 释放NH3 汞盐反应 水溶液与二氯化汞 白色沉淀 NH3中不溶 巴比妥类药物发生的汞盐反应 产生的沉淀可溶于氨水 络合反应 水溶液与吡啶 硫酸铜 蓝色巴比妥类 蓝紫色硫喷妥钠 绿色 体内代谢 苯妥英钠的口服吸收较慢 片剂的生物利用度为79 治疗指数较低 易产生毒性反应 个体差异大 须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量在肝脏被肝微粒体酶代谢 氧化代谢物是 肝微粒体酶 苯妥英钠为肝酶的强诱导剂 可使合并应用的药物 如氯霉素 青霉素 异烟肼 代谢加快 血药浓度降低 而本身氧化代谢却受到抑制 血药浓度增加 具 饱和代谢动力学 特点 在短期内反复使用或用量过大 可使代谢酶饱和 代谢速度将显著减慢 易产生毒性反应 临床作用 作用机制尚未明确 抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关能增加大脑中GABA 抑制神经递质 的含量 可能与其抗癫痫作用有关 癫痫大发作和局限性发作的首选药对小发作无效 二 二苯并氮杂卓类 卡马西平 Carbamazepine 化学名 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 甲酰胺5H dibenz b f azepine 5 carboxamide 结构特点 酰胺结构 脲结构 共轭体系 理化性质性状 白色或类白色的结晶性粉末 具多晶型 易溶于二氯甲烷 略溶于乙醇 几乎不溶于水 稳定性 干燥和室温下稳定 片剂在潮湿中 药效降低 生成二水合表面硬化 溶解和吸收困难 长时间光照 固体表面变橙色 部分生成二聚体和10 11 环氧化物 结构呈一个大共轭体系 乙醇溶液235nm和285nm处有最大吸收 鉴别 体内代谢 水溶性差 口服吸收慢 不规则 在肝脏代谢 代谢物10 11 环氧卡马西平仍具活性 三 GABA类似物普罗加比 Progabide 卤加比 前药 3 抗精神病药Antipsychotics 抗精神失常药 一类治疗精神疾病的药物根据药物的主要适应症 可分为 抗精神病药 抗精神分裂症 抗抑郁药 抗焦虑药 催眠镇静药 抗躁狂药 抗精神病药的作用机制经典的抗精神病药 DA受体阻断剂 阻断中脑 边缘系统及中脑 皮质通路的DA受体 降低DA功能但有锥体外系副作用 非经典的抗精神病药 锥体外系副作用少 抗精神病药的结构类型 吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 噻吨类 硫杂蒽 氯普噻吨三环类二苯 并 二氮卓类 氯氮平丁酰苯类及苯酰胺类 氟哌啶醇 舒必利其他类 一 吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride结构特点化学名2 Chloro N N dimethyl 10H phenothazine 10 propanaminehydrochloride又名 冬眠灵 发现临床 抗组胺药物 观察到有较强镇静催眠作用 经构效关系研究开发出第一个典型的抗精神病药 氯丙嗪 发现和发展 盐酸氯丙嗪 异丙嗪 非那根 1 理化性质 1 水溶性 稳定性本品极易溶于水 有吸潮性 注射液在日光作用下引起变质 pH值下降 部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应 2 鉴定方法 本品水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色 与三氯化铁试液作用显稳定的红色 2 药理活性 1 作用机制 本品是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结合 从而发挥药效 2 吸收与代谢途径 本品主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化 体内代谢极为复杂 合成 3 构效关系 吩噻嗪类药物分子的结构 氯丙嗪 多巴胺 氯丙嗪顺式构象与多巴胺 氯丙嗪反式构象与多巴胺 2 位吸电子取代基是活性必要基团 吸电子性越强 药物活性越强 硫原子可由 C C C C C 取代 仍具有抗精神活性 氮原子可由 C 代替 仍保持药效 侧链可以改变 如用哌嗪替代 N CH3 2形成新的类型 改变油水分配系数 2 奋乃静 Perphenazine 3 氟奋乃静 Fluphenazine 4 氟奋乃静庚酸酯 FluphenazineEnanthate 二 噻吨类及二苯氮卓类 吩噻嗪环的10位N C 侧链相连吩噻嗪环的5位S C N 1 氯普噻吨 Chlorprothixene 治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症 侧链双键顺式作用 反式 2 氯氮平 Clozapine 临床用途非经典的抗精神病药 阻断DA受体的作用较经典的抗精神病药弱 锥体外系副作用和迟发性运动障碍较轻 用于治疗多种类型的精神分裂症 三 丁酰苯类及苯酰胺类 1 氟哌啶醇 Haloperidol 1 4 氟苯基 4 4 4 氯苯基 4 羟基 1 1 哌啶基 1 丁酮 理化性质 体内代谢 氧化 与甘氨酸结合 临床用途 丁酰苯类药物 由哌替啶结构改造得到 临床用于治疗精神分裂症 躁狂症 有锥体外系副作用 2 舒必利 Sulpiride 苯甲酰胺类 由普鲁卡因胺结构改造 作用于DA受体抗精神病 止吐作用 无镇静 少锥体外系副作用 4 抗抑郁药Antidepressants抑郁症 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 并有自主神经或躯体性伴随症状 可能与脑内NE和5 HT的浓度降低有关 药物分类去甲肾上腺素 NE 重摄取抑制剂 三环类 丙咪嗪单胺氧化酶 MAO 抑制剂异烟肼苯乙肼吗氯贝胺选择性5 羟色胺 5 HT 再摄取抑制剂氟西丁曲舍林 1 盐酸丙咪嗪 ImipramineHydrochloride 吩噻嗪5位S C C 乙撑基 N N 二甲基 10 11 二氢 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 丙胺盐酸盐5H Dibenz b f azepine 5 propanamine 10 1