药剂学复习重点提要-要点归纳V1.0.doc

药剂学复习要点第九章 固体分散技术与固体分散体1、 固体分散体的类型？（1）按释药性能分类：速释固体分散体、缓释控释固体分散体（2）按分散状态分类：简单低共融混合物微晶形式固态溶液分子状态共沉淀物非结晶性无定形物2、固体分散体常用基质的类型？（1）水溶性载体材料：聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类与醇类（2）难溶性载体材料：乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类（3）肠溶性载体材料：纤维素类（CAP、HPMCP）、聚丙烯酸树脂类（号）3、固体分散体的制备方法？答：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾、研磨法、螺旋挤压4、举例说明如何制备滴丸？氯霉素滴丸：以PEG6000为载体，采用熔融法制滴丸。氯霉素熔点是149153，在85能与熔点为5568的PEG6000形成低共融物，提高氯霉素的溶解度而增加疗效。 小试：（1）称取适量氯霉素和PEG6000（比例为1:2），水浴加热融化至澄清溶液，作为料液，保温80备用。（2）以甲基硅油100作为冷凝液，用内径为3.2mm（外径5.0mm）的滴头进行滴制，滴速为30滴/分钟。（3）冷却柱温度15，冷却柱长100cm，滴距10cm。中试：（1）采用全自动实心滴丸机，工艺参数参考小试结果进行程序设定，冷凝液循环实现丸油分离，滴制速度24滴/秒。（2）在温度1825的环境下冷却48小时，除去硅油，筛出合格粒径的滴丸，检验。包装。第十章 包合技术【掌握内容】1、环糊精包合物的制备方法：共沉淀法、捏合法、超声波法、冷冻或喷雾干燥法2、环糊精包合物的验证方法：（1）相溶解度法：（评价包合物溶解性能常用的方法）（2） 扫描电子显微镜法（3）热分析法 （4）圆二色谱法（5）红外分光光度法（6）X-射线衍射法（7）核磁共振法。其中后六种方法可用于验证包合物的新物想是否忆形成和存在。【补充内容】1、名词解释包合技术：一种采用环糊精等物质包合其他药物分子形成一类独特络合物的制剂技术。它本身属于纳米药物粒子的制备方法。所采用的载体材料本身就是一种纳米尺度的分子材料。包合物：是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，故又称为分子胶囊。主分子：具有包合作用的外层分子。例如：环糊精胆酸淀粉纤维素蛋白质核酸等。客分子：被包合到主分子空间中的小分子物质。2、包合技术在药物研发中的意义：（1）提高药物稳定性 （2）增加药物溶解度 （3）液体药物粉末化 （4）防止挥发成分挥发 （5） 掩盖不良气味 （6）降低药物的刺激性和不良反应 （7） 调节药物溶出速率 （8）提高生物利用度3、按包合物的结构和性质分类：多分子包合物；单分子包合物；大分子包合物。4、环糊精是淀粉经酶解环合后得到的由6-12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。5、常见的环糊精有三种：，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组成。其中只有环糊精的溶解度最小，但是会随着温度的增加溶解度增大。6、环糊精的衍生物：第一类：- CD的各种甲基化与烷基化物第二类: 羟丙基- CD，羟乙基- CD第三类：各类商品化的环糊精，例如葡糖基- CD，二葡糖基- CD第四类：羧甲基环糊精及其衍生物。例如CM- CD第五类：磺烷基醚环糊精。例如磺丁基- CD的衍生物7、-环糊精衍生物的稳定性：（1）烷基化- CD的碱水解顺序为：TM- CD - CD DM- CD TE- CD DE- CD支链- CD。（2）苷键越多，越易水解，其酸水解顺序为：- CDG1- CDG2- CD三甲基-环糊精支链-环糊精-环糊精羟丙基-环糊精羟乙基-环糊精9、环糊精包合物的结构主要有两种形式：1：1分子比包合和1：2分子比包合10、环糊精包合物形成的内在因素取决于环糊精和客体的基本性质，主要有以下三方面：1）主客体之间有疏水亲脂相互作用2）主客体符合空间匹配效应3）氢键与释出高能水。11、影响包合工艺的因素：（1）投料比的选择（2）包合方法的选择（3）包合温度，分散力大小，搅拌速率及时间，干燥方法均应选择合适条件。12、药物环糊精包合物的特点：（1）增加药物的溶解度和生物利用度（2）液体药物粉末化与防挥发（3）降低药物刺激性和掩盖不良臭味（4）提高药物稳定性第十一章 乳化与微乳化技术1.乳剂：乳剂是指互不相溶的两种液体，其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中，形成的非均相液体制剂。2.乳剂类型：1） OW 、 WO 、 WOW 、 OWO2） 常规乳剂：亚微乳（0.10.5um）、纳米乳（100um）3） 静脉、肌注、口服、外用、气雾剂、栓剂3.乳剂的特点：1) 分散度大，吸收迅速，生物利用度高2) 使油溶性药物剂量准确，使用方便3) 静注给药后分布快、药效高，具有靶向性4) 外用可改善热力学不稳定体系5) 乳剂属于热力学不稳定体系6) 微乳剂属于热力学稳定体系4.微乳（1）微乳的特点：外观是透明液体，乳滴多为球形，间或有圆柱形，大小均匀，经加热或离心也不能使之分层，属热力学稳定体系。当微乳由于温度升高而破坏时，当恢复到正常温度时，系统又恢复到微乳状态。（2）微乳的组成：油相、水相、乳化剂、助乳化剂（3）微乳类型：OW 、 WO、双相连续型（4）微乳的制备：只需轻轻混合，无需很大的功。5.乳化剂分类：a. 天然乳化剂：明胶、白蛋白、大豆磷脂、卵磷脂、胆固醇等b. 合成乳化剂：非离子型类：脂肪酸山梨坦、聚山梨脂、聚氧乙烯脂肪酸脂等6.微乳中乳化剂用量：为油量的20%30%（普通乳剂中多低于油量的10%）7.常用的助乳化剂：正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油聚甘油酯等8.助乳化剂的功能：有助于微乳的稳定性、可以调节乳化剂的HLB值、形成更小的乳滴9.乳化剂的选择：HLB值：47WO型微乳、1420OW型微乳、714转相的微乳10.微乳制备：a.确定处方 根据三元图找出微乳区域 b.改良三元相图11.配制微乳：确定处方后，将各成分按比例混合即可制得微乳，与各组分加入的次序无关。a. 亲水性乳化剂+助乳化剂混合，搅拌下加入油相，再混合搅拌，用水滴至澄明b. 亲油性乳化剂+油相，搅拌后加入水相，用助乳化剂滴定油水混合物至澄明12.微乳的优点：a. 透明，具有热力学稳定性，易于制备并维持长期稳定b. 能增溶大量的水溶性药物，也能增溶大量的油溶性药物c. 具有缓释作用d. 微乳可提高药物的生物利用度e. 易于过滤灭菌，粘度低，减少注射时的疼痛13.微乳的应用：a.增溶b.缓释c.局部给药d.口服给药e.毒性方面14.影响微乳增溶能力的因素：a.微乳的结构b.微乳的组成c.药物的分子量 影响微乳结构和稳定性的因素：主要是药物的性质，一般药物具有表面活性会降低微乳的稳定性（如利多卡因、水杨酸钠等），降低微乳的相转变温度。15.自乳化释药系统（SEDDS）由药物、油、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成，粒径小于100nm.16.自乳化释药系统（SEDDS）的特点：（1）体内自乳化 （2）改善药物的口服吸收 （3）提高药物的稳定性 （4）减少对胃部的刺激 （5）制备简单17.自乳化释药系统（SEDDS）的处方组成：1）油相：硅油、矿物油、植物油、脂肪酸脂、亲脂性活性成分、抗氧剂、香料2）表面活性剂：非离子表面活性剂，两性表面活性剂，辅助表面活性剂3）辅助表面活性剂：脂肪醇、多醇类、多醇脂、有机酸等18.形成SEDDS的两个条件：a.较低的油水界面张力 b.较显著的油水界面的破裂19. 影响SEDDS中药物口服吸收的主要因素：（1）赋形剂：表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高，微乳存在的区域宽，溶出赖速率快。 （2）乳滴粒径：乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂的稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快。（3）乳滴所负电荷：如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞的结合率，促进药物的吸收。20. SEDDS的处方设计：处方设计基本原则选择最简单、有效的处方 （1）辅料的种类降到最少 （2）选用毒性低的辅料（3）保持对药物的溶解能力 （4）乳化的液滴粒径小21. SEDDS中的油相：（1）油相应具备的性质：a溶解性能好：以较少的用量能溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出。b易乳化：遇水后容易被处方中的乳化剂乳化c性质稳定，安全（2）油的种类：天然植物油、经结构改造或水解的植物油、半合成中链脂肪酸酯22. SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）（1）选择乳化剂的原则： a适当的HLB值：HLB值在11-15之间自乳化能力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。b适当的浓度：常用的浓度为30-40（质量分数），形成的乳滴粒径小。c安全性：毒性小，刺激性小（2）常用的乳化剂：液态卵磷脂，聚乙二醇甘油酯，聚氧乙烯蓖麻油等。（3）辅助表面活性剂（助乳化剂）可口服的有机溶剂a助乳化剂的种类：醇类：乙醇、甘油、乙二醇、PEG、丙二醇 聚甘油酯类：聚甘油6二油酸醋 、聚乙二醇8甘油辛酸 b助乳化剂的作用：1.增加溶解性能，2.调节HLB值，增加界面膜的流动性第十二章 微球与微囊一、 掌握微球与微囊的定义与作用微球：是指药物被溶解、分散或被吸附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨架型球形微粒。微囊：是将固体药物或液体药物作囊心物包裹而形成的药库型球形微粒。二者通称为微粒，粒径大小一般在1-300m，更大者可达800m 。载药微粒的作用：1靶向性：经过特殊方法制备的微粒，在体内特异性分布，提高药物在治疗部位的有效浓度，更好地发挥药效。2缓释与控释作用：缓释和控释微粒可减少给药次数大，可用于长效治疗的目的，降低血药浓度峰谷波动观象及其所造成的副作用。3栓塞作用：栓塞性微粒直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管，断绝肿瘤组织养份和抑杀肿癌细胞，为双重抗肿瘤药剂。4降低刺激性：载药微粒可掩盖药物的不良气味及口味，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性。5提高药物的稳定性：载药微粒可提高易氧化的胡萝卜素、对水敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油类等药物的稳定性。微球的缺点：载药量有限，不能定位于所有病变区。二、微球/囊化材料1 囊心物：囊心物提高微囊化质量而加入附加剂，可以是固体、也可以是液体。2囊材：对囊材的一般要求是：（1）性质稳定；（2）有适宜的释放速率；（3）无毒、无刺激性；（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；（5）有一定的强度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性。3常用的囊材可分为三类：（1）天然高分子囊材：最常用的囊材，无毒、稳定、成膜性好。包括：明胶、阿拉伯胶、壳多糖、海藻酸盐、白蛋白（2）半合成高分子囊材：纤维素衍生物，毒性少、黏度大、成盐后溶解度增大。 包括：羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素（3）合成高分子囊材：聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、 羧甲基葡聚糖等。可生物降解合成材料得到广泛的应用，其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。微球的制备方法：加热固化法、交联剂固化法、液中干燥法、照射聚合法三、微囊的制备：（重点掌握单凝聚法和复凝聚法）（一）物理化学法1、单凝聚法定义：在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。原理：将药物分散在明胶材料溶液中，后加入凝聚剂（强亲水性电解质硫酸纳溶液或乙醇等），由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成囊。这种凝聚是可逆的，一旦解除促进凝聚的条件，如加水稀释等，可使凝聚囊很快消失。采取措施：加以交联固化如加甲醛使之固化。影响成囊的因素：成囊材料、浓度、凝聚剂的种类、pH值、增塑剂的种类2、 复凝聚法定义：使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。原理：以明胶与阿拉伯胶为例，将明胶溶液的pH值自等电点以下使之带正电（pH4.0-4.5），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引，交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便、易于掌握，适合于难溶性药物的微囊化。明胶与阿拉伯胶发生复凝聚时，除pH值为主要条件外，浓度、温度也是很重要的条件。复凝聚法与单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到较为满意的微囊。难溶性药物可根据药物的性质适当加入润湿剂。此外，还应当使凝聚相保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释，这是保证囊形良好的必要条件。3、溶剂-非溶剂法定义：是囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材、溶剂与非溶剂：乙基纤维素/四氯化碳/石油醚等。4、改变温度法本法不加凝聚剂，通过控制温度成囊。EC作囊材时，可先在高温下溶解，后降温成囊。使用聚异丁烯（PIB）作稳定剂可改善微囊间的粘连。5、液中干燥法从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备成微囊的方法称为液中干燥法，也称为溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程溶剂萃取过程（两液相之间）和溶剂蒸发过程。（二）物理机械法1喷雾干燥法又称为液滴喷雾干燥法喷雾干燥法的工艺影响因素包括：混合液的黏度、均匀性、药物与囊材的浓度、喷雾的速率、进、出口温度等。2喷雾凝结法：将囊心物分散在熔融的囊材中，再喷于冷气流凝聚成囊的方法，称为喷雾凝结法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸、和脂肪醇等，它们在室温下均为固体，而在较高温度下能融。3空气悬浮法也称流化床包衣法常用的囊材：多聚糖，明胶，树脂，腊，纤维素衍生物及合成聚合物。黏结时可加入滑石粉、硬脂酸镁等润滑剂。（三）化学法在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜，制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。特点：不加凝聚剂，先制备成W/O型乳液，再用化学反应交联固化。1界面缩聚法：界面缩聚法是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。2辐射交联法：该法将明胶在乳化状态下，经Co60射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。特点是：工艺简单，不在明胶中引入其它成分。四、微球与微囊的表征1形态、结构与粒径（1）理想的微囊应为大小均匀的球形，囊与囊之间不粘连，分散性好，便于制成制剂。（2）微囊本身应具有一定的可塑性、弹性，通常加入丙二醇、甘油等增塑剂改善可塑性。（3）粒径：口服粒径小于200 m ，在口腔即无异物感。2 影响微球囊粒径的因素：（1）囊心物大小：通常要求微囊的粒径小于10 m，囊心物粒径应为1-2 m，要求微囊粒径小于50 m，则囊心物的粒径应为6m以下。（2）囊材的用量:一般药物粒子越小，表面积越大，所需囊材越多。（3）制备方法：不同的制备方法影响微囊的粒径。（4）制备温度与搅拌速度：不同制备方法，温度要求各异，速度越高，粒径越小；无限制的提高速度，又可能使微囊合并，转而使粒径增大。3微球囊中药物的释放机制：扩散、囊壁的溶解、囊壁的消化与降解4影响微球囊药物释放速度的因素：（1）粒径：粒径越小，表面剂越大，释放越快。（2）囊壁的厚度：囊壁越厚，释放越慢。（3）囊壁的理化性质：常用几种囊材的释药速率顺序：明胶 乙基纤维素 苯乙烯-马来酐共聚物聚酰胺（4）药物的性质：溶解度大药物易释放。（5）附加剂的影响：为了延缓药物的释放，可加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇、巴西棕榈蜡。工艺条件与剂型。（6）pH值与溶出介质的影响：在不同pH条件下微囊的释药速率不同。5、微球与微囊中药物的载药量与包封率微囊中的药量 微囊中的药量载药量=-100% 包封率=-100%微囊的总重量 微囊内的药量+介质中的药量第五章 第五节 气雾剂、喷雾剂、粉雾剂【掌握内容】一、掌握气雾剂的概念与特点（1）定义：药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制成的制剂，使用时，接抛射剂的压力将内容物喷出，给药后药物进入呼吸道深部、腔道黏膜或皮肤体表发挥全身或局部治疗作用。（2）特点优点：1、使用方便，药物直达作用部位，速效。 2、无首过作用及胃肠道破坏。 3、药物以雾状喷出，科减少对创面的刺激性。 4、稳定 5、可以用定量阀门准确控制剂量。缺点：1、成本高2、抛射剂有制冷效应，多次使用于皮肤创面可引起不适与刺激3、抛射剂有一定的毒性，不适宜心脏病患者吸入使用4、易发生爆炸二、掌握喷雾剂的概念与特点1、定义：指不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态喷出的制剂，分为单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂。喷雾剂一般以局部应用为主。2、特点：喷射的雾滴粒径比较大（20-60m）、不需加压包装、喷雾剂制备方便三、掌握粉雾剂的概念与特点（1）粉雾剂分为吸入型粉雾剂和非吸入型粉雾剂吸入型粉雾剂：指微粉化药物或药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入物化药物至肺部的制剂。非吸入型粉雾剂：指药物或药物与载体以胶囊或泡囊形式，采用特制干粉给药装置，将雾化药物喷至腔道黏膜的制剂。（2）吸入型粉雾剂与气雾剂相比的特点：1. 粉雾剂不含抛射剂，无环保问题和毒副作用；2. 气雾剂受阀门系统限制，剂量较小，一般最大剂量约为1mg；粉雾剂既可用于低、高剂量的药物，如色甘酸钠(用量20mg以上)，只能用粉雾剂；3. 气雾剂要求病人在用药时吸气必须与揿压阀门的动作同步，大约有30%的患者不能正确使用气雾剂、而粉雾剂大多由病人自己吸气而吸入，顺应性好。应用：吸入型粉雾剂主要用于治疗哮喘和慢性气管炎；非吸入型粉雾剂常见用于咽炎和喉炎等的治疗。四、掌握气雾剂、喷雾剂、粉雾剂的区别与联系联系：三者都是一种或一种以上的药物，经过特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部、腔道黏膜或皮肤等体表发挥全身或局部作用的一种给药系统。区别：气雾剂是借助抛射剂产生的压力将药物从容器中喷出；粉雾剂和喷雾剂均不含抛射剂，其中粉雾剂由患者主动吸入或借适宜装置喷出，而喷雾剂是借助手动机械泵等将药物喷出。【补充内容】1、粉雾剂的质量控制（1）吸入型粉雾剂的检查项目为：装量差异、含量均匀度、排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有效部位沉积率、微生物限度（2）非吸入型粉雾剂检查项目为：粒径、装量差异、含量均匀度、排空率和微生物限度。2、喷雾剂的质量控制中国药典二部附录规定喷雾剂应标明：每瓶的装量、主药含量、总喷次、每喷主药含量和贮存条件3、喷雾剂的检查项目：每瓶总喷次、每揿喷量、每喷主药含量、装量、微生物限度、对于烧伤创伤或溃疡用喷雾剂进行无菌检查。3、气雾剂的组成：抛射剂、药物与附加剂、耐压容器、阀门系统4、气雾剂的分类（1）气雾剂按相的组成分分： 二相气雾剂：溶液型：液体和气体两相 乙醇或丙二醇、聚乙二醇作潜溶剂 三相气雾剂：混悬型气雾剂：气-液-固体 或 气-液-液体三相组成 乳剂型气雾剂：药液与抛射剂的乳剂，泡沫状喷出 （2）气雾剂按分散系统分：溶液型、混悬型(烟雾状)及乳剂型(W/O、O/W型)三类 （3）按给药途径分：呼吸道吸入、皮肤与粘膜、空间消毒和杀虫用气雾剂（4）抛射剂分类；氟氯烷烃类、碳氢化合物、压缩气体5、气雾剂的质量要求：（1）无毒 无刺激 （2）喷出物的雾滴或雾粒要细小、均匀，计量准确（3）泄漏和爆炸要符合规定，确保安全使用（4）用于烧伤、烫伤的气雾剂应无菌第十五章 缓释与控释技术一、名词解释1.口服缓释制剂：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延缓药效目的的制剂。2.口服控释制剂：药物能在设定的时间内自动以设定速度释放的制剂。3.迟释制剂：给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂。4.胃内滞留片：能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物的吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。5.生物黏附片：采用生物黏附性的聚合物作为辅料制备的片剂，能黏附于生物黏膜，缓慢释放药物并由黏膜吸收以达到治疗目的。6.骨架型小丸：采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成型辅料，用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸。7.植入剂：指将药物与辅料制成的小块状或条状供植入体内的无菌固体制剂。植入剂一般采用特制的注射器植入，也可用手术切开植入。8.口服定时释药系统：根据人体的生物节律性变化特点，按照生理和治疗的需要定时定量释药的一种新型给药系统。9.口服定位释药系统：口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓、控释释放药物的剂型。10.口服结肠定位释药系统：用适当的方法，使口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，而是运送到回盲部后释放药物发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。二、填空1缓释、控释制剂的优点有：减少服药次数，使用方便；血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用。2缓释、控释制剂释药原理主要有：溶出、扩散、溶蚀、渗透压和离子交换。3通过降低溶出速度制备缓释制剂的方法有：制成溶解度小的盐或脂、与高分子化合物生成难溶性盐和控制粒子大小。4通过扩散原理制备缓释制剂的方法有：包衣、制成微囊、制成水不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度和制成植入剂、制成乳剂。5缓释、控释制剂可分为两大类型：骨架型、贮库型。6骨架型缓释、控释制剂包括：骨架片、缓控释颗粒压制片、胃内滞留片、生物黏附片和骨架型小丸。7在缓释制剂中，骨架型缓释片主要包括三种类型，即亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片和 不溶性骨架片。8渗透泵片的基本构造包括：半透膜、渗透压活性物质和推进剂。9影响缓、控释制剂的设计的药物因素包括：剂量大小、pKa解离度、分配系数、溶解度和稳定性。10影响缓、控释制剂的设计的生物因素包括：生物半衰期、吸收和代谢。11亲水凝胶骨架片的常用骨架材料有：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羟乙基纤维素。12溶蚀性骨架片的常用骨架材料有：巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂酸。13不溶性骨架片的常用骨架材料有：乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物。 14胃内滞留片的基本处方组成包括：药物、亲水胶体和疏水而相对密度小的辅料。15缓释制剂释放度实验仪器装置为溶出仪。三、选择1. 口服缓控释剂型的优点不包括 (C)A. 减少服药次数 B. 血药浓度平稳C. 可以随时终止用药 D. 可以减小血药浓度的峰谷现象2. 适于制成缓、控释制剂的药物是( D )A. 单次给药剂量很大的药物 B. 药效剧烈的药物 C. 抗生素类药物 D. 生物半衰期在28小时的药物3.亲水性凝胶骨架片的材料为（C）A.巴西棕榈腊 B.蜡类 C.羟丙甲纤维素 D. 脂肪4. 溶蚀性骨架材料有( B )A. HPMC B. 巴西棕榈腊 C. EC D. 海藻酸钠5. 缓控释制剂释放度试验要求至少测定（C）个时间点A.1个 B.2个 C.3个 D.4个6 微孔膜包衣片是用胃肠道不溶的聚合物作为包衣材料，包衣液中加入少量的致孔剂，常用的致孔剂有（D）A. CA B. EC C. EVA D. PEG7口服缓释制剂不可采用的制备方法有 (A) A.增大水溶性药物的粒径 B.与高分子化合物生成难溶性盐C.包衣 D.微囊化 E.将药物包藏于溶蚀性骨架中四、问答1缓释、控释制剂的优点和缺点分别是什么？答：缓释、控释制剂的优点：（1）对半衰期短的药物或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人的顺从性。（2）血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，有利于减低药物的毒副作用。（3）减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效。缓释、控释制剂的不足：（1）遇特殊情况需要调整剂量或停止治疗时，往往无法立即调整。（2）按健康人群的平均药物动力学数据设计处方，疾病状态不能灵活调节给药方案。（3）设备和工艺复杂，价格贵。2缓释、控释制剂的释药原理有哪些？答：释药原理有：溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换等（1）溶出原理:根据Noyes-Whitney方程l dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面积；Cs为药物的饱和溶解度； Ct为药物的浓度。l 若A保持恒定，CsCt，药物在骨架中均匀分散，则溶出过程将是恒速的，符合零级过程。l 实际过程中，A往往逐渐变小而不易恒定，因而偏离零级。(2)扩散原理:以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。(3)溶蚀原理:严格讲,释药系统不可能只取决于溶出或扩散,只是某一种释药机制大大超过其他过程。(4)渗透压原理:当渗透泵片与水接触后，水通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之片芯内具高渗透压的辅料的溶解，渗透压可达40535066kPa（体液渗透压为760kPa），造成膜内外渗透压的较大差别，药物则由细孔持续流出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物全部溶解为止。(5)离子交换作用：树脂+-药物- + X- 树脂+-X- + 药物- 树脂-药物+ + Y+ 树脂-Y+ + 药物+3简述缓释制剂中以减少溶出速度为原理的工艺方法。答：(1)制成溶解度小的盐或酯（ Cs，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酸酯）(2)与高分子化合物生成难溶性盐（ Cs，如甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素）(3)控制粒子大小（ A，粒子大小适当增大）4简述缓释制剂中以减少扩散速度为原理的工艺方法。答：1)用水不溶性材料包衣膜 2)含有部分水溶性聚合物的包衣膜 3)骨架型 具体方法：(1)包衣 (2)制成微囊 (3)制成水不溶性骨架片 (4)增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）(5)制成植入剂 （6）制成乳剂（水溶性药物制成w/o乳剂）5. 骨架型缓释片的类型有哪些？各自的释药特点是什么？答：类型有：骨架片、缓控释颗粒压制片、胃内滞留片、生物黏附片、骨架型小丸（1）骨架片释药特点:药片与水接触形成凝胶，然后凝胶层逐渐溶蚀，最后全部溶解。（2）缓控释颗粒压制片释药特点:将药物与辅料通过包衣或不包衣技术制成缓释或控释颗粒或小丸或微囊，然后压制成片剂，这种缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处。（3）胃内滞留片释药特点：能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物的吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。（4）生物黏附片释药特点：采用生物黏附性的聚合物作为辅料制备的片剂，能黏附于生物黏膜，缓慢释放药物并由黏膜吸收以达到治疗目的。（5）骨架型小丸释药特点：口服可广泛分布于胃肠道，提高生物利用度，无时滞现象，并减少刺激性。在胃肠道转运时不受食物输送规律的影响，其吸收一般不受胃排空影响，吸收重现性好。7. 哪些药物不宜制成缓释或控释制剂？答：缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。小于该限度的药物不宜制成缓释或控释制剂在吸收前有代谢作用的药物不宜制成缓控释制剂药物要有合适的半衰期，一般为28h剂量很大的药物、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物一般不宜制成缓释制剂剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成缓（控）释制剂抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于血药峰浓度，一般不宜制成缓释制剂8. 简述渗透泵式控释片的组成与释药原理。答：组成：主药、渗透剂或渗透活性物质、推动剂、半渗透膜材。释药原理：对于芯片为难溶性药物时，其释药原理：利用下层或下室中的聚合物作推动剂，它溶胀并溶解时产生的溶胀压和渗透压，使上层药物混悬液在压力作用下而挤出。9分析维拉帕米渗透泵片的处方，并简述制备工艺。片芯处方：盐酸维拉帕米（40目） 2850g 主药甘露醇（40目） 2850g 渗透压活性物质聚环氧乙烷 60g 促渗聚合物 聚维酮 120g 黏合剂乙醇 1930g 溶媒，溶PVP硬脂酸（40目） 115g 润滑剂包衣液处方（用于每片含120mg的片芯）：醋酸纤维素（乙酰基值39.8%）47.25g 半透膜材料醋酸纤维素（乙酰基值32%） 15.75g 半透膜材料羟丙基纤维素 22.5g 调节渗透性聚乙二醇3350 4.5g 增塑剂二氯甲烷 1755ml 溶媒甲醇 735ml 溶媒制备：（1）片芯制备：制成每片含主药120mg，片重257.2mg，硬度为9.7kg的片芯。混合：将片芯处方中前三种组分混合5分钟；制软材：将PVP溶于乙醇中，缓缓加至上述混合组分中，搅拌20分钟；制粒：过10目筛制粒；干燥：于50干燥18小时；整粒：经10目筛整粒加润滑剂：加入硬脂酸镁混匀压片。（2）包衣：用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为20ml/min，包至每个片芯上的衣层增重为15.6mg。将包衣片置于相对湿度50%、50的环境中，存放45-50小时，再在50干燥箱中干燥20-25小时。（3）打孔：在包衣片上，于片剂上下两面对称处打一释药小孔。孔径为254m。10口服结肠定位释药系统的优点有哪些？答：（1）提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变，如溃疡性结肠炎、结肠癌、便秘等。（2）可避免首过效应（3）有利于多肽、蛋白质大分子药物的吸收（4）固体制剂在结肠中转运时间很长，可达2030h，对缓、控释制剂、特别是日服一次制剂的开发具有指导意义第十七章 经皮吸收制剂一、名词解释经皮吸收制剂：指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮吸收促进剂：是能加速药物渗透穿过皮肤的物质。压敏胶：在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。二、填空1贴剂装置的基本组成包括：背衬层、药物贮库、控释膜、黏胶层和防黏层。2药物的经皮吸收过程包括：释放、穿透和吸收入血液循环。3药物的经皮吸收途径包括：表皮途径和附属器途径，其中表皮途径为主要途径。4影响药物经皮吸收的药物因素包括：药物的溶解性和油/水分配系数、药物的分子量、 药物的熔点和药物在基质中的状态。 5影响药物经皮吸收的生理因素包括：皮肤的水合作用、角质层的厚度、皮肤的条件和皮肤的结合与代谢作用。6常用的经皮吸收促进剂包括：氮酮类化合物、二甲基亚砜及其类似物、表面活性剂、醇类化合物和挥发油、氨基酸。 三、选择（一）单项选择1、下列因素中，不影响药物经皮吸收的是（C）A皮肤因素 B. 经皮吸收促进剂的浓度 C. 背衬层的厚度 D. 药物的相对分子质量2、药物经皮吸收是指（D）A.药物通过表皮到达深层组织 B.药物主要作用于毛囊和皮脂腺 C.药物在皮肤用药部位发挥作用D.药物通过表皮被毛细血管和淋巴吸收进入体循环过程 3. 下列有关药物经皮吸收的叙述，错误的为（C）A. 皮肤破损时，药物的吸收增加 B. 当药物与组织的结合力增强时，可能在皮肤内形成药物的储库 C. 水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物 D. 非离解型药物的穿透能力大于离子型药物 E. 同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的4. 经皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是（C）A. 增加贴剂的柔韧性 B. 使皮肤保持湿润 C. 促进药物经皮吸收 D. 增加药物的稳定性 E. 使药物分散均匀5. 下列关于透皮给药系统的叙述，正确的是（C）A. 药物分子量大，有利于透皮吸收 B. 药物熔点高，有利于透皮吸收 C. 透皮给药能使药物直接进入血液，避免了首过效应 D. 剂量大的药物适合透皮给药 E. 透皮吸收制剂需要频繁给药6. 以下各项中，不是透皮给药系统组成的是（A）A. 崩解剂 B. 背衬层 C. 粘胶剂层（压敏胶） D. 防粘层 E. 渗透促进剂7. 药剂中TDS或TDDS的含义为（B）A. 药物靶向系统 B. 透皮给药系统 C. 多单元给药系统 D. 主动靶向给药系统 E. 智能给药系统8. 适于制备成经皮吸收制剂的药物是（B）A. 离子型药物 B. 熔点低的药物 C. 每日剂量大于10 mg的药物 D. 相对分子质量大于600的药物9. 下列物质中，不能作为经皮吸收促进剂的是（B）A. 乙醇 B. 山梨酸 C. 表面活性剂 D. 二甲基亚砜（DMSO） E. 月桂氮卓酮10. 对透皮吸收的错误表述是(B)A.皮肤有水合作用 B.透过皮肤吸收起局部治疗作用 C.释放药物较持续平稳 D.透过皮肤吸收起全身治疗作用 E.根据治疗要求，可随时中断给药 （二）多项选择1可用作透皮吸收促进剂的有(BE)A.液体石蜡 B.二甲基亚砜 C.硬脂酸 D.山梨酸 E.月桂氮卓酮 2. TDDS的制备方法有（ADE）A. 骨架黏合工艺 B. 超声分散工艺 C. 逆相蒸发工艺 D. 涂膜复合工艺 E. 充填热合工艺3. 可以在经皮给药系统中作为渗透促进剂的是（ABCD）A. 月桂氮卓酮 B. 聚乙二醇200 C. 二甲基亚砜 D. 薄荷醇4. 经皮吸收制剂中常用的压敏胶有（BDE）A. 乙烯醇类 B. 硅橡胶类 C. 水凝胶类 D. 聚异丁烯类 E. 聚丙烯酸类5. 影响药物经皮吸收的因素有（ABCDE）A. 药物的分子量 B. 药物的油水分配系数 C. 皮肤的水合作用 D. 药物粒子大小 E. 透皮吸收促进剂6. 经皮吸收制剂中基本组成部分包括（ABCDE）A. 控释膜层 B. 粘胶层 C. 防护层 D. 背衬层 E. 药物储库7. 经皮吸收给药的特点包括（ABCDE）A. 药物浓度没有峰谷现象，平稳持久 B. 避免了肝的首过作用 C. 改善病人的顺应性，不必频繁给药 D. 提高安全性，如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或注射给药的危险性 E. 适合于不能口服给药的患者四、问答1经皮给药制剂的优缺点有哪些？答：（一）经皮给药制剂的优点：（1）能再现和长期保持恒定的释药速度；维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低了毒副作用。（2）因半衰期短需多次给药时，可减少给药次数；（3）由于一般吸收的浓度不超过中毒水平，副作用降低，万一出现中毒症状时，可立即终止用药；（4）它可以避免胃肠道刺激、吸收不良、肝首过效应，代谢物的副作用等 （二）经皮给药制剂的缺点：（1）由于皮肤的屏障作用，仅限于剂量小，药理作用强的药物。（2）大面积给药，可能皮肤产生刺激性和过敏性。（3）存在皮肤的代谢与储库作用。2经皮给药制剂的基本组成是什么？每个组成的作用是什么？答：经皮给药制剂基本组成：背衬层、药物贮库、控释膜、黏胶层、防黏层 背衬层：一层柔软的复合铝箔膜，可防止药物流失和潮解。 药物贮库：既能提供释放的药物，又能供给释放的能量。 控释膜：乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）和致孔剂组成的微孔膜。 黏胶层：由无刺激性和过敏性的黏合剂组成。 防黏层：塑料薄膜，用时撕去。3影响药物经皮吸收的因素有哪些？ 答：（1）药物性质的因素：药物的溶解性和油/水分配系数、药物的分子量、药物的熔点、药物在基质中的状态 （2）生理因素：皮肤的水合作用、角质层的厚度、皮肤的条件、皮肤的结合与代谢作用。（3）经皮吸收促进剂的影响第十九章 生物技术药物制剂一、名词解释1.生物技术药物：采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品 2.蛋白质的一级结构：多肽链中氨基酸的排列顺序3.蛋白质的二级结构：多肽链的折叠方式4.蛋白质的三级结构：螺旋或折叠的肽链的空间组合方式（亚基）5.蛋白质的四级结构：二个以上的亚基通过非共价键连接而形成的空间排列组合方式二、填空1氨基酸是组成蛋白质的基本单元。2蛋白质结构中的化学键包括：共价键与非共价键，其中前者包括肽键与二硫键，后者包括氢键、疏水键、离子键等。三、选择（一）单项选择1现代生物技术是（A）A. 以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程B. 以发酵工程和酶工程为核心的基因工程 C. 以细胞工程为核心发酵工程和酶工程D. 以基因工程为核心的细胞工程 E. 以细胞工程为核心的基因工程2现代生物技术的核心是（D）A. 细胞工程 B. 发酵工程 C. 酶工程 D. 基因工程 E. 克隆技术3以下不属于生物技术药物特点的是（D）A. 分子量大，不易吸收 B. 结构复杂 C. 易被消化道内酶及胃酸等降解 D. 从血中消除慢 E. 在酸碱环境不适宜的情况下容易失活41982年，第一个上市的基因工程药物是（B）A. 乙肝疫苗 B. 重组人胰岛素 C. 白细胞介素-2 D. EPO E. 尿激酶5关于蛋白质多肽类药物的理化性质错误的叙述是（E）A. 蛋白质大分子是一种两性电解质 B. 蛋白质大分子在水中表现出亲水胶体的性质C. 蛋白质大分子具有旋光性 D. 蛋白质大分子具有紫外吸收E. 保证蛋白质大分子生物活性的高级结构主要是由强相互作用，如肽键来维持的6通过注射给药的蛋白多肽类药物可以分成两大类，分别是 （E）A. 溶液型注射剂和注射用无菌粉末 B. 溶液型注射剂和混悬型注射剂 C. 缓释微球和缓释植入剂 D. 注射用无菌粉末与缓释微球 E. 普通注射剂与缓释控释型注射给药系统7蛋白质药物的冷冻干燥注射剂中最常用的填充剂是（A）A. 甘露醇 B. 氨基酸 C. 十二烷基硫酸钠 D. 氯化钠 E. 麦芽糖8被FDA批准，可用于制备缓释微球注射剂的生物降解骨架材料是（A）A. PLGA B. 壳聚糖 C. 淀粉 D. 乙基纤维素 E. HPMC9关于缓、控释型注射剂的特点错误的叙述是（D）A减少给药次数，增加病人的顺应性B疫苗微球注射剂可根据需要使药物在不同时间分别以脉冲模式释放C注射型植入剂无需手术植入或取出 D在制备蛋白多肽药物微球时应选择日剂量大的药物E高舍瑞林是已上市的植入剂品种10蛋白多肽药物的非注射制剂分为两大类，它们是（B）A口服制剂与黏膜制剂 B黏膜制剂与经皮制剂 C鼻腔制剂与经皮制剂 D肺部制剂与口腔制剂 E口服制剂与直肠制剂（二）多项选择题1属于生物技术药物的是（ABCE）A. 采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品B. 利用DNA重组技术生产的酶C. 利用单克隆抗体技术生产的蛋白质、多肽D. 化学药物在体内的代谢产物E. 利用DNA重组技术生产的细胞生长因子2生物技术药物的特点有（BCD）A. 临床使用剂量大 B. 药理活性高 C. 稳定性差 D. 分子量大 E. 血浆半衰期长3蛋白质多肽类药物的结构特点是（ADE）A. 氨基酸是组成蛋白质的主要单元B. 蛋白质化学结构中包括共价键与非共价键，前者包括氢键、疏水键，后者包括肽键、二硫键C. 蛋白质的结构分为三级D. 蛋白质的一级结构是指多肽链中氨基酸的排列顺序E. 蛋白质的二级结构是指多肽链的折叠方式，包括螺旋和折叠结构等4关于蛋白质的变性的描述正确的有（BCDE）A.