第五章溶液剂与溶胶剂

第五章溶液剂与溶胶剂 第一节概述 一 定义 分类1 液体制剂的定义药物分散于适宜的分散介质中制成的供内服或外用的液体形态的制剂 药物 固体 液体 气体 分散形式 离子 分子 胶态 液滴 微粒 分散的结果 分子 离子 溶解 溶液剂 100nm 乳化 乳剂固体微粒 100nm 混悬 混悬剂 2 分类 1 按分散体系 均相液体制剂 药物以分子状态均匀分散的澄明溶液 特点 分子 离子 单相分散 澄清溶液 热力学稳定体系 包括 低分子 溶液剂 能通过半透膜 1nm高分子溶液剂 亲水胶体溶液 胶浆剂 溶剂常为水 1 100nm 包括表面活性剂形成的缔合胶体溶液右旋糖苷溶液 胃蛋白酶合剂等 非均相液体制剂 特点 分子聚集体 胶态 1 100nm 液滴 100nm 固体微粒 100nm 多相分散 热力学不稳定包括 溶胶 疏水性胶体 剂 1 100nm乳剂 液滴 100nm混悬剂 微粒 100nm 注意 高分子溶液剂和溶胶剂同属胶体分散体系 但二者有根本区别 高分子溶液剂为分子分散体系 表现出均相体系的特征 属热力学稳定体系 溶胶剂为疏水性物质以胶态 分子聚集体 小的微粒 形式分散于介质中形成的非均相体系 属于热力学不稳定体系 二者仅由于质点 大分子与疏水溶胶微粒 大小均在1 100nm范围 因而表现出某些性质有相似之处 故将二者归为胶体分散体系 低分子溶液 1nm 分子分散系均相高分子溶液 1 100nm 胶体分散体系溶胶剂 1 100nm 非均相混悬剂 100nm 粗分散系乳剂 100nm 2 按给药途径 内服液体制剂 口服液 糖浆剂 合剂 乳剂 混悬液外用液体制剂皮肤用液体制剂 洗剂 搽剂五官科用 滴鼻剂 滴耳剂 含漱剂直肠 阴道 尿道用 灌肠剂 灌洗剂注 本章不包括注射剂 药物不溶 胶体溶液 控制分散度和分散介质是制备速效 长效制剂的常用方法 液体制剂中药物分散度的大小直接影响制剂的稳定性 药效甚至毒性 二 特点与质量要求能速效给药途径广 内服 外用 易于分剂量 服用方便 减少胃肠道刺激 可调整制剂浓度 给药途径多不足 稳定性差 化学 物理 生物 携带不便 质量要求 均相 应澄明溶液 非均相 药物粒子应分散均匀 浓度应准确 口服应外观良好 口感适宜 外用应无刺激性 液体制剂应有一定的防腐能力 使用过程不霉变 包装容器应适宜 方便患者携带和使用 三 溶解度和溶解速度 溶解度是制备药物制剂首先掌握的必要信息 也是直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度的重要参数 1 溶解度含义 solubility 在一定温度下 在一定量溶剂中溶解的最大药量 2 溶解度表示方法 1 一定温度下100g溶剂中 或100g溶液或100ml溶液 溶解溶质的最大克数 2 1g药物所需溶剂量 ml 如1 10 1 100等 Ch P 3 Ch P 七种 近似 提法 极易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 极微溶解 几乎不溶或不溶 Ch P 2010版凡例 注 可通过TheMerkIndex查询溶解度等理化参数 3 溶解度测定方法 Ch P 2010版 称取研成细粉的供试品或量取液体供试品 于25 2 一定容量的溶剂中 每隔5分钟强力振摇30秒钟 观察30分钟内的溶解情况 如无目视可见的溶质颗粒或液滴时 即视为完全溶解 问题 溶解达平衡时间不确定 无法排除药物的 解离 1 特性溶解度 intrinsicsolubility 固有溶解度 药物不含任何杂质 在溶剂中不发生解离或缔合 也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度 一个新药的特性溶解度是首先应测定的参数 口服药物的特性溶解度小于1mg ml就可能出现吸收问题 75 是弱酸性药物 测定 应尽可能排除药物的解离 弱酸药物在酸性溶液中测定 2 平衡溶解度 表观溶解度 药物的溶解度数值多为平衡溶解度 测定 取数份药物 配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液 置恒温条件下振荡至平衡 经滤膜过滤 取滤液分析 测定药物在溶液中的实际浓度S 并对配制溶液浓度C作图 转折点 即为该药物的平衡溶解度 低温 4 5 和体温 37 两种条件 溶剂 0 9 NaCl 水 0 1mol LHCl pH7 4的缓冲液 注意 温度和测试温度应一致 4 影响药物溶解度的因素 溶剂 相似相溶晶型 药物广泛存在多晶型现象 同一化学结构药物 结晶条件不同 溶剂 温度 冷却速度等 产生多晶型 晶型不同 熔点 溶解度不同 稳定型 晶格排列紧密 分子间吸引力大 熔点高 溶解度小 溶解度 无定形 亚稳定型 稳定型 粒子大小 微粉化温度 pH 同离子效应 溶解度减小 如 许多盐酸盐药物在0 9 NaCl中溶解度减小 5 增加药物溶解度的方法 制成盐类 可卡因 盐酸可卡因水杨酸 水杨酸钠含羧基等酸性基团 可与NaOH KOH NaHCO3 乙二胺 二乙醇胺 碱 可用酸制盐 更换溶剂或使用潜溶剂 混合溶剂 加入助溶剂 使用增溶剂 分子结构修饰 其它制剂技术 固体分散体技术 包合技术等 6 溶解速度 含义 单位时间药物溶解进入溶液主体的量 溶解过程 溶质分子从固体表面溶解 形成饱和层 溶质分子通过饱和层和溶液主体之间形成的扩散层 然后再对流作用下进入溶液主体内 Noyes Whitney方程溶出速度 dC dt KS CS C S 溶出界面积CS 固体表面药物的饱和浓度漏槽条件下C为0改善溶出速度方法 增大溶出面积 粉碎减小粒径 崩解等 增大溶出速度常数 提高搅拌速度 提高药物的溶解度 提高温度 改变晶型 制成固体分散物 第二节液体制剂的溶剂和附加剂 液体制剂的处方组成 主药 附加剂 溶剂 分散介质 如 维生素C注射液 处方 处方分析维生素C104g主药依地酸二钠0 05g络合剂碳酸氢钠49 0gpH调节剂亚硫酸氢钠2 0g抗氧剂注射用水加至1000ml溶剂 一 液体制剂常用 溶剂 1 选择依据 药物性质和医疗要求2 优良 溶剂 应具备稳定性 安全性 价廉易得 且具有防腐性 纯化水 最常用甘油 多外用 30 有防腐性 90 对皮肤有脱水作用和刺激性 二甲基亚砜 dimethylsulfoxide DMSO 3 常用溶剂 1 极性溶剂 较强的吸湿性 有大蒜臭味 万能溶剂 乙醇 无特殊说明 指95 乙醇 V V 1 2 丙二醇聚乙二醇 PEG 2 半极性溶剂 分子量 1000为液体 液体制剂常用PEG300 600 除水以外最常用 20 有防腐性 50 刺激皮肤 3 非极性溶剂 脂肪油品种 花生油 豆油 麻油 棉子油 外用 如洗剂 搽剂 滴鼻剂等 液体石蜡有轻质和重质之分 易氧化 前者多用于外用液体药剂 亦可用于口服制剂 后者多用于膏剂 糊剂 二 液体制剂常用附加剂 增溶剂助溶剂潜溶剂 抗氧剂pH调节剂金属离子络合剂 助悬剂等 防腐剂 矫味剂着色剂 溶解性 化学稳定性 物理稳定性 生物稳定性 便于使用 稳定性 1 增溶剂 solubilizer 含义 具有增溶能力的表面活性剂 被增溶的物质称为增溶质 增溶量 每1g增溶剂能增溶药物的克数 增溶是某些难溶性药物在表面活性剂的作用下 在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程 水为溶剂 增溶剂的HLB宜为15 18常用聚山梨酯类 吐温 tween USP名为Polysorbate 聚氧乙烯脂肪酸酯类 卖泽 Myrij 2 助溶剂 hydrotropyagent 含义 第三种物质 形成络合物 复盐或缔合物等不是表面活性剂 3 潜溶剂 cosolvent 含义 混合溶剂水 乙醇 丙二醇 甘油 PEG等 4 防腐剂 preservative 无菌制剂 无菌检查 如注射剂 眼用制剂 用于烧伤或严重创伤的软膏剂 乳膏剂 涂剂 涂膜剂 凝胶剂 用于烧伤 创伤或溃疡的气雾剂和喷雾剂 用于烧伤或创伤的局部用散剂 用于手术 耳部伤口或耳膜穿孔的滴耳剂 用于手术或创伤的鼻用制剂 冲洗剂 限菌制剂 微生物限度检查 如口腔贴片 阴道片 阴道泡腾片 外用可溶片等局部用片剂 酊剂 栓剂 软膏剂 乳膏剂 糊剂 糖浆剂 气雾剂 粉雾剂 喷雾剂 膜剂 口服溶液剂 口服混悬剂 口服乳剂 散剂 耳用制剂 鼻用制剂 洗剂 灌肠剂 搽剂 涂剂 涂膜剂 凝胶剂 贴剂 防腐剂 抑菌 抑制微生物生长发育防腐措施防止污染 工艺 环境 GMP添加防腐剂 处方 Ch P2010微生物限度标准 防腐剂的种类 酸碱及其盐类 苯酚 山梨酸及其盐 中性化合物类 三氯叔丁醇 聚维酮碘 汞化合物类 硫柳汞 硝酸苯汞 季铵化合物类 氯化苯甲烃胺 溴化十六烷铵 度米芬等 防腐剂 分子型 才具有防腐能力应注意处方的pH 常用防腐剂 1 对羟基苯甲酸酯类 甲 乙 丙 丁酯 商品名为尼泊金 丁酯抗菌能力最强 溶解度最小 混合用 协同 常乙 丙合用 1 1 或乙 丁合用 4 1 酸性中强 对霉菌效果好 对大肠杆菌作用强 广泛用于内服液体制剂 避免与PEG 吐温合用 络合 2 苯甲酸及苯甲酸纳酸性中抑菌效果好 pH 4防霉作用比尼泊金弱 防发酵比尼泊金强 苯甲酸0 25 和尼泊金0 05 0 1 合用 防发霉和发酵最理想 特别适用于中药液体制剂 3 山梨酸和山梨酸钾 酸性中抑菌效果好 pH20 的乙醇 30 的甘油 5 矫味剂 甜味剂 阿斯帕坦 适用于糖尿病 肥胖 芳香剂 胶浆剂 使味蕾感觉麻木 阿拉伯胶 CMC Na 明胶 MC等 泡腾剂 CO2能麻木味蕾 6 着色剂 红 苏木 甜菜红 胭脂红 黄 姜黄 胡萝卜素 蓝 松叶兰 乌饭树叶 棕 焦糖7 其它附加剂 稳定剂 抗氧剂 pH调节剂 金属离子络合剂 止痛剂等 第三节表面活性剂 含义和结构特点分类基本性质应用 一 含义和结构特征界面 两相之间密切接触的过渡区 表面 密切接触的两相中 若其中一相为气体 该界面称为表面 液体内部分子受力均衡表面分子受到垂直于表面而向内的吸引力较大 使表面积尽量缩小 表面张力 使表面积尽量缩小的力 与温度 所溶解物质种类 浓度有关表面活性 降低表面张力 表面活性剂 具有很强表面活性 使液体的表面张力显著降低的物质 表面活性剂分子占据表面 使原先表面分子受力趋向均衡 结构特征 两亲 物质 不对称性亲水基团 OH COOH等亲油基团 烷基 苯基表面活性剂有很大的趋势存在于液 气两相的表面上 低浓度时 在表面做定向排列 使得表面的浓度大于其在溶液内部的浓度 称为正吸附 正吸附的结果使溶液表面层的组成改变 这正是有表面活性剂存在时溶液表面张力急剧下降的根本原因 非极性成分越大 表面活性越大 8 20碳 并不是具有两亲结构的物质都是表面活性剂 处于分子两端 表面活性剂的作用原理 由于其分子结构大都是长链的有机化合物 含有亲水基团和亲油基团 当被溶于水中时 在低浓度时几乎被吸附于液体表面 其亲水基团插入水中 亲油基团向空中 从而改变了液体的表面张力 二 种类离子型阴离子型 解离后活性部分为阴离子肥皂类 硫酸化物 磺酸化物阳离子型两性离子型非离子型 1 阴离子型表面活性剂 1 肥皂类 高级脂肪酸盐 RCOO nMn R C11 C17 硬脂酸 油酸 月桂酸分类 一价皂 钾 钠盐 碱金属皂 O W乳化剂二价或多价皂 铅 钙 铝皂 碱土金属皂 不溶性皂 W O乳化剂有机胺皂 三乙醇胺皂 O W乳化剂性质 具有良好的乳化能力 易被酸 盐破坏 应用 具有一定的刺激性 只供外用 2 硫酸化物类 通式 ROSO3 M 分类 硫酸化油 硫酸化蓖麻油 土耳其红油 无刺激的去污剂和润湿剂 代替肥皂洗涤皮肤高级脂肪醇硫酸酯 十二烷基硫酸钠 SDS 也称月桂醇硫酸钠SLS 十六烷基硫酸钠 鲸蜡醇硫酸钠 十八烷基硫酸钠 硬脂醇硫酸钠 主要用作外用乳膏的乳化剂 刺激性 3 磺酸化物 通式 RSO3 M 分类 脂肪族磺酸化物 二辛琥珀酸磺酸钠 阿洛索 OT aerosol OT 烷基芳基磺酸化物 十二烷基苯磺酸钠性质 黏度低 起泡 去污 分散油脂很强应用 优良的洗涤剂 2 阳离子型表面活性剂 阳性皂 结构 含有一个五价氮原子 季铵化物 特点 水溶性 毒性大 外用 杀菌强 与阴离子药物合用失活应用 杀菌 防腐 皮肤 粘膜手术器械的消毒 代表 苯扎氯铵 洁尔灭 苯扎溴铵 新洁尔灭 度米芬 3 两性离子型表面活性剂 具正负电荷 随pH变化 酸性溶液中 阳离子杀菌 碱性溶液中阴离子起泡 去污 适用于任何pH天然 卵磷脂 磷酸型 阴 季铵盐 阳 来源 大豆 蛋黄特点 对热敏感 不得 60 可被酸碱酶水解应用 乳化 O W 能力很强 制备注射用乳剂及脂质体微粒制剂的主要辅料 合成 氨基酸型 羧酸盐 季铵盐或胺盐代表 Tego 杀菌强 毒性较小 小于阳离子表面活性剂 甜菜碱型 羧酸盐 季铵盐特点 易溶 在等电点时 也不沉淀 4 非离子型表面活性剂结构组成 亲水基团 甘油 聚乙二醇 聚氧乙烯 山梨醇亲油基团 长链脂肪酸 长链脂肪醇 烷基或芳基 连接 酯键 醚健 性质 安全 毒性 刺激性 溶血均较小 稳定 不受电解质 pH影响 应用广泛 外用 内服 注射 1 脂肪酸甘油酯 脂肪酸单甘油酯 脂肪酸二甘油酯HLB3 4 W O辅助乳化剂 2 蔗糖脂肪酸酯 蔗糖酯 单酯 二酯 三脂 多酯 HLB5 13 表面活性弱 0 W乳化剂 分散剂 3 脂肪酸山梨坦类又名聚山梨坦类 脱水山梨醇脂肪酸酯类商品名司盘类Span或阿拉索arlacels 为司盘较纯的品种 司盘20 HLB8 6 40 60 65 80 85 HLB1 8 亲油应用 W O型乳化剂 O W型乳剂中 司盘20和司盘40常与吐温配伍用作混合乳化剂 司盘60和司盘65适合在W O乳剂中与吐温配合使用 4 聚山梨酯类又名聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 商品名吐温类Tween 有吐温20 HLB16 7 40 60 80 85 HLB11 0 亲水应用 O W型乳化剂 润湿剂 分散剂 增溶剂 5 聚氧乙烯脂肪酸酯 卖泽Myrj 通式 R COO CH2 CH2OCH2 nCH2 OH因n不同 产品常用的有 Myri 45 49 51 52 53亲水 O W型乳化剂代表 聚氧乙烯40硬脂酸酯 S 40 Myrij52 常用于增溶剂 O W乳膏的乳化剂 栓剂的基质 可与卵磷脂配伍用作注射剂的乳化剂 6 聚氧乙烯 聚氧丙烯共聚物又名泊洛沙姆Poloxamer 商品名普郎尼克Pluronic 分子量1000 10000 液体 半固体 固体HLB0 5 30具多种优良性能 乳化 润湿 分散 起泡 消泡 栓剂的水溶性基质代表 Poloxamer188 PluronicF68 O W型乳化剂 目前极少数用于静脉乳剂的合成乳化剂 天然的是卵磷脂 无毒 无抗原 无刺激 无致敏 化学性质稳定且不引起溶血等优良性质 用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性 7 聚氧乙烯脂肪醇醚产品有 1 苄泽类 Brij Brij 30和 35 作O W乳化剂 Brij 72 Brij 92 2 平平加O PerogolO 3 西土马哥 Cetomacrogol 4 埃莫尔弗 Emlphor 三 基本性质 1 表面活性表面活性剂在低浓度时 在表面形成单分子层 降低表面张力 表面活性与浓度 分子结构 HLB等有关 2 形成胶束 缔合胶体 胶束 micelles 表面活性剂在溶液中浓度达到一定值时 正吸附达到饱和 此时溶液的表面张力降到最低 表面活性剂分子开始转入溶液中 形成亲油基向内 亲水基向外 在水中稳定分散 大小在胶体粒子范围的缔合体 称为胶团或胶束 临界胶束浓度 criticalmicellconcentration CMC 含义 表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度 开始形成胶束时的表面活性剂的浓度 特点 CMC时 溶液的表面张力基本达到最低 且溶液的多种物理性质 如摩尔导电 黏度 渗透压 密度 光散射等急剧发生变化 或者说 溶液物理性质急剧发生变化时浓度即为该表面活性剂的CMC 每种表面活性剂都有自己的CMC 疏水性越强 CMC越小 表面活性剂效能越高 胶束的特点 胶束中的分子与自由分子成动态平衡 大小处于胶体范围内 0 005 0 01 m 小于可见波长 胶体溶液透明 是热力学稳定体系 胶束的结构 3 亲水亲油平衡值 HLB 含义 hydrophile lipophilebalance 表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力 是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值 数值范围 0 40 其中非离子表面活性剂HLB0 20 即石蜡 完全亲油 为0 聚氧乙烯为20 以10为界限 HLB高 亲水 HLB低 亲油 HLB值的 应用 3 6W O型乳化剂 HLB 8 18O W型乳化剂 15 18 13 18 增溶剂 7 9润湿剂 非离子型表面活性剂的HLB值具有相加性 HLBab HLBa Wa HLBb Wb Wa Wb 4 表面活性剂的增溶 1 胶束增溶含义 表面活性剂在水溶液中达到CMC后 一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加 形成透明胶体溶液 这种作用称为增溶 胶束增溶体系是热力学稳定体系也是热力学平衡体系 在CMC以上 表面活性剂用量增加 胶束增加 增溶量也增加 最大增溶浓度 MAC 表面活性剂用量为1g时增溶药物达到饱和的浓度 CMC越小 缔合数越多 MAC越高 2 温度对增溶的影响影响胶束形成 影响溶质溶解 影响表面活性剂的溶解度 起昙与昙点 表面活性剂的溶解度通常随温度升高而增大 含义 聚氧乙烯型非离子表面活性剂的水溶液加热到一定温度时 溶液由澄明变为浑浊 冷后恢复澄明 也叫起浊 起昙时对应的温度为昙点或浊点 cloudpoint 是温度的使用上限 起昙现象可逆 起昙现象是含有聚氧乙烯的非离子型表面活性剂特有现象 吐温类 卖泽类 苄泽类 西土马哥 平平加O 艾莫尔弗 泊洛沙姆类 大多数聚氧乙烯表面活性剂的浊点在70 100 tween80为94 注意 加热灭菌时的稳定性泊洛沙姆108 泊洛沙姆188常压下观察不到昙点 可灭菌 克氏点 卡拉菲特点 Krafft点 含义 当温度升高到某点时 表面活性剂 主要是离子型 的溶解度急剧增加 该温度称为Krafft点 相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度 CMC 是表面活性剂应用的温度下限 krafft点越高 则CMC越小 表面活性剂析出 胶束溶液 溶液状态 四 生物学性质 影响药物吸收毒性 阳离子 阴离子 非离子溶血阴离子 阳离子 非离子 吐温类最小 可作为某些肌肉注射液中 刺激性 非离子最小 五 应用 1 增溶含义 表面活性剂浓度超过CMC后 一些微溶性物质在该表面活性剂的胶束溶液中的溶解度可显著增加 形成澄明溶液 这种作用叫增溶 增溶剂 增溶质 代表 HLB15 18 吐温类 卖泽类意义 增加难溶药物的溶解度 稳定性 特点 进入胶束的过程是自发过程 热力学稳定的均相透明溶液 是胶束的胶体溶液 不是真溶液 机理 形成胶束 非极性药物 钻到胶束内部而被增溶 2 乳化 在油 水混合液中 加入表面活性剂后 表面活性剂分子定向排列在油与水的界面上 使油 水界面张力降低 并在分散相液滴的周围形成了一层保护膜 乳化膜 防止了分散相相互碰撞时的聚结分并 这一过程称为乳化 加入的表面活性剂叫作乳化剂 HLB值 决定乳剂的类型HLB值为3 8W O型乳化剂 HLB值8 16O W型乳化剂 阴离子表面活性剂常做外用制剂乳化剂每种被乳化的油 均有最适宜的HLB值 欲制成最稳定的乳浊液 应选择该油相所需的HLB值所对应的表面活性剂作用乳化剂 3 润湿剂 Wetters HLB值7 9 并有适宜溶解度的表面活性剂 可作润湿剂使用 应用 液体制剂有利于药物的分散 半固体制剂游离哟药物的穿透和释放 固体制剂有利于药物的溶出 4 起泡剂与消泡剂 起泡剂有较强的亲水性和较高的HLB 消泡剂是HLB值为1 3的亲油性较强的表面活性剂 5 去污剂 HLB13 16的表面活性剂 钠皂 钾皂 十二烷基硫酸钠等 6 消毒剂和杀菌剂 阳离子表面活性剂 苯扎氯胺 苯扎溴胺两性离子表面活性剂 TegoMHG 十二烷基双 氨乙基 甘氨酸盐酸盐 又称DodecinHCl少数阴离子表面活性剂 甲酚皂 甲酚磺酸钠原理 与细菌生物膜蛋白质作用使之变性 应用 皮肤 伤口 粘膜 器械和环境消毒 第四节溶液型液体制剂 含义 溶解均相内服或外用包括 溶液剂芳香水剂糖浆剂酊剂醑剂甘油剂高分子溶液剂 低分子溶液剂 一 溶液剂 solutions 含义内服或外用 处方 主药溶剂 水 乙醇附加剂 助溶剂 抗氧 矫味 着色 制备 溶解法稀释法 配成高浓度 临用前稀释化学反应法 溶解法 工艺流程 称量 溶解 过滤 质量检查 包装注意 先加1 2 3 4量溶剂 溶解顺序 先附加剂后主药 先难溶后易溶 溶解度小 慢的药物 粉碎 加热 助溶 增溶易氧化药物 放冷 加抗氧剂挥发性药物 最后加应滤过 从滤器加溶剂至全量 例 复方碘溶液 处方 碘50g碘化钾100g纯化水加至1000mL 处方分析 KI 助溶剂 制法 取KI 加入100mL纯化水溶解 配成浓溶液 加入I2搅拌使溶解 再加入纯化水至全量 二 糖浆剂 1 含义糖浆剂 含药物的浓蔗糖水溶液 含蔗糖量 45 g ml 2 特点 易服用 受儿童欢迎 渗透压大 本身防腐 注 浓度低的蔗糖溶液 易繁殖微生物 应添加防腐剂 3 分类单糖浆 纯蔗糖的近饱和水溶液 浓度为85 g ml 或64 7 g g 不含任何药物 用于制备含药糖浆 还可用于矫味剂和助悬剂等 矫味糖浆 如橙皮糖浆 姜糖浆 主要用于矫味 助悬药物糖浆 如磷酸可待因糖浆用于治疗 4 制法 1 溶解法热溶法 注意 据药物的耐热性 适当温度加入药物 通过滤器加水至全量 分装于灭菌过的容器中 30 下贮存 放冷后 加药物 冷溶法 用于对热不稳定或挥发性药物 2 混合法 广泛使用含义 含药溶液与单糖浆均匀混合制备 制备的含药糖浆含糖量较低 应注意防腐 5 质量要求 含糖量 45 g ml 如需加入防腐剂 山梨酸和苯甲酸的用量 0 3 羟苯酯类用量 0 05 糖浆剂应澄清 检查相对密度 pH 密封 30 贮存 微生物限度检查 三 芳香水剂 aromaticwaters 芳香水剂 芳香挥发性药物 多半为挥发油 的饱和或近饱和的水溶液 浓芳香水剂 用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液 露剂 含挥发性成分的饮片用水蒸气蒸馏法制成的芳香水剂 用途 制剂的溶剂或矫味剂 也可单独做药用 四 酊剂 tincture 含义 药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄明液体制剂 也可用流浸膏稀释而成 含有毒性药的酊剂 每100ml应相当于原饮片10g 其它酊剂 每100ml相当于原饮片20g 应检查乙醇量 30 ml ml 口服酊剂应检查甲醇量 照 甲醇量检查法 五 醑剂 spirits 含义 挥发性药物的浓乙醇溶液药物5 10 乙醇60 90 用于制备芳香水剂的药物一般均可制成醑剂 六 甘油剂含义 药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂 口腔 耳鼻喉科吸湿性大 第六节高分子溶液剂 polymersolutions 1 概述含义 亲水性高分子溶液剂 胶浆剂 水为溶剂非水性高分子溶液剂 溶剂为 非水 特点分子状态分散 均相 热力学稳定 2 高分子溶液的性质 1 荷电性 基团解离 2 渗透压亲水高分子溶液有高渗透压 与溶胶的不同点 3 黏度与分子量分子量 104分子量越大 黏度越大 4 稳定性及影响因素 促进溶液稳定存在 水化膜 是稳定的主要原因 高分子含有大量亲水基 能与水形成水化膜 荷电 相互排斥 基团解离 带点 互相排斥因此 向溶液中加入少量电解质 不会因为反离子破坏水化膜 影响其稳定性 引起高分子聚结沉淀 不稳定因素 水化膜破坏 盐析 大量电解质 脱水剂电性中和聚结 相反电荷高分子溶液混合陈化 自然放置 自发聚结絮凝 盐类 pH 絮凝剂 射线等的影响 高分子聚结沉淀 5 胶凝性 凝胶 亲水性高分子溶液 如明胶水溶液 琼脂水溶液 在温热条件下为粘稠性流动液体 温度降低时 高分子溶液形成网状结构 分散介质水被全部包含在网状结构中 形成不流动的半固体状物 称为凝胶 如软胶囊的囊壳 胶凝 形成凝胶的过程 干胶 凝胶失去网状结构中的水分时 体积缩小 形成的干燥固体 3 高分子溶液的制备 溶解过程 胶溶 缓慢 存在两个阶段有限溶胀 无限溶胀 自然放置 时间长 搅拌或加热 注意 应根据高分子溶解特性 当高分子刚与溶剂接触时 就必须通过适当方法先使颗粒分散 润湿和分离 否则易于聚结成团 不利于颗粒溶胀 快速配制高分子溶液先分散 再溶胀 然后溶解PVA CMC Na 容易溶于热水应先用冷水润湿及分散 然后加热使其溶胀 溶解HPMC MC 容易溶于冷水先用80 90 的热水急速搅拌 使其充分分散 然后用冷水使其溶胀 溶解胃蛋白酶 蛋白银等高分子药物 则需先将其撒于水面 自然溶胀后 再搅拌形成溶液 如果撒于水面立即搅拌 则形成团块 第七节溶胶剂 sols 一 概述1 定义 溶胶剂 sols 疏水胶体 固体药物的微细粒子分散在水中形成的非均相分散体系 又称疏水胶体溶液 粒子大小 1 100nm 透明 但实际具有相界面 2 特点 多分散相 尽管透明 热力学不稳定聚结后不易再分散 不可逆 黏度 渗透压小 扩散慢 丁达尔现象明显 少量电解质就可产生盐析 二 溶胶的结构和性质 一 溶胶双电层结构 由于吸附或电离 溶胶粒子带有电荷 吸附层 由吸附的带电离子和反离子构成 扩散层 由少数扩散到溶液中的反离子构成 双电层 electricdoublelayer 亦称扩散双电层 即带相反电荷的吸附层和扩散层 电势 zeta potential 即双电层之间的电位差 AgI m nI n x K x xK 胶核 被吸附离子 反离子 1 光学性质 丁铎尔效应 光散射产生2 电学性质 电泳 电渗3 动力学性质 布朗运动 胶粒受不同方向溶剂分子撞击造成 二 溶胶的性质 4 稳定性 热力学不稳定 表现为 分散 高表面自由能 自发聚结降低表面自由能的趋势 但胶粒带电产生静电斥力 以及胶粒带电所形成的水化膜 阻止其聚结动力学不稳定 表现为重力沉降 但布朗运动减缓其沉降 不利因素 溶胶剂的稳定性依赖于胶体微粒的电位存在和布朗运动 静电斥力 水化膜 布朗运动 电解质 溶胶剂对电解质非常敏感 相反电荷的溶胶 向溶胶剂中加入足够数量天然的或合成的亲水性高分子溶液 使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性 这种胶体称为保护胶体 若量太少 架桥 胶粒聚结沉降 敏化作用 三 溶胶剂的制备 1 分散法 机械分散 脆而易碎的药物 胶体磨 胶溶法 解胶法 将聚集起来的粗粒重新分散 超声分散法 2 凝聚法 物理凝集法改变分散介质的性质使溶解凝集成溶胶 化学凝集法借助于氧化 还原 水解 复分解等化学反应制备溶胶 第八节混悬剂 一 概述1 含义混悬剂 suspensions 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂 一般0 5 10 m 个别0 1 m 50 m分散介质大多数为水 热力学不稳定 动力学不稳定的粗分散体系 干混悬剂 将药物制成粉末状或颗粒状制剂 使用时加水迅速分散成混悬剂 在药剂学中合剂 搽剂 洗剂 注射剂 滴眼剂 气雾剂 软膏剂和栓剂都有混悬型制剂 2 下列情况宜制成混悬剂 溶解度小 水中易水解或有异味难以服用 为使药物产生缓释作用 或使难溶药物在胃肠道表面高度分散 毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用 3 质量要求 微粒细且均匀 微粒沉降缓慢 且沉降后不应结块 轻摇能迅速均匀分散 口服混悬剂 在标签上应注明 用前摇匀 二 混悬剂的稳定性 1 物理稳定性热力学不稳定 表现为 分散 高表面自由能 自发聚结降低表面自由能的趋势 动力学不稳定 表现为 重力沉降到底部 聚结 不能再分散 颗粒较大 Brown运动不能克服 2 化学稳定性降低溶解度可增加化学稳定性3 生物学稳定性加防腐剂 1 混悬剂的物理稳定性 2 微粒荷电 絮凝与反絮凝 3 微粒长大 4 晶形转化 5 分散相的浓度和温度 6 流变性 1 微粒沉降 Stoke s定律减小沉降速度的方法 1 微粒沉降 Stoke s定律沉降速度与微粒半径 密度差成正比 与分散介质黏度成反比 减小沉降速度方法 增加动力学稳定性 减小微粒半径 最有效加入助悬剂 增加了黏度 减小了密度差 微粒吸附助悬剂分子增加亲水性 2 微粒荷电 絮凝与反絮凝 电位 微粒与微粒间的排斥力和吸引力 引力稍大于斥力 最佳距离 絮凝 斥力最大微粒无法聚集 非絮凝 强烈吸引结饼 絮凝热力学不稳定 微粒本身有聚结趋势 以降低表面自由能 但 由于微粒荷电 有斥力 阻碍聚结 加入适当的电解质 使 电位降低 斥力减小 当 电位减小到一定程度后 微粒形成疏松的絮状聚集体 使混悬剂处于稳定状态 混悬微粒形成疏松聚集体的过程成为絮凝 加入的电解质成为絮凝剂 电位20 25mv 反絮凝向絮凝状态的混悬剂中加入电解质 电位升高 微粒间的斥力增加 使絮凝状态变为非絮凝状态 加入的电解质成为反絮凝剂 同一电解质可以是絮凝剂 也可是反絮凝剂 只是用量不同 枸橼酸盐 酒石酸盐 磷酸盐等 3 微粒长大 混悬剂中微粒大小不可能完全一致 粒径 0 1 m时 溶解度与粒径成反比 对于总体上是饱和的混悬液而言 小微粒的溶解度大 在不断溶解 对于大微粒来说过饱和而不断增长变大 沉降速度加快 底层微粒逐渐压紧结块 4 晶型转化 有些药物是多晶型药物 亚稳定型药物 溶解度和溶解速度大 体内吸收快 所以 药剂学中 常选用亚稳定晶型 提高疗效 贮存过程 亚稳定必然要想稳定转变 若转变快 会影响制剂质量 延缓晶型转变 加入亲水性高分子 MC PVP 阿拉伯胶 表面活性剂 吐温 80等 5 分散相的浓度和温度 分散相浓度增大 微粒接触凝聚机会增大 稳定性下降 温度改变溶解度和溶解速度 小结 制备混悬剂时 不仅要考虑粒径 还要考虑粒径分布 分布范围越窄越好 多晶型药物 应选用亚稳定型 利于吸收 加入亲水胶或表面活性剂 阻止晶型转变 提高稳定性 三 混悬剂的处方组成 混悬剂 主药 附加剂 分散介质 助悬剂 润湿剂 絮凝剂和反絮凝剂 助悬剂 润湿剂 絮凝剂和反絮凝剂 防腐剂矫味剂 稳定剂 稳定剂 1 助悬剂含义 增加分散介质粘度以降低微粒沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂 种类 低分子 高分子 天然 合成 半合成 硅藻土 触变胶 低分子助悬剂甘油 糖浆等甘油常用于外用制剂 糖浆可用于内服 兼矫味 天然高分子助悬剂西黄蓍胶内服 外用 阿拉伯胶常与西黄蓍胶合用 内服 海藻酸钠 桃胶 琼脂内服 半合成 合成高分子助悬剂纤维素类MC CMC Na HPC HPMC等其它卡波姆 PVP PVA 葡萄糖等 硅藻土是含水硅酸铝 1 150 m 不溶于水 酸 水中可膨胀 10倍 形成高黏度并具有触变性和假塑形的凝胶 pH 7时 膨胀性更高 黏度更高 助悬效果更好 外用 触变胶凝胶和溶胶恒温转变 静置时形成凝胶防止微粒沉降 振摇时变为溶胶有利于倒出 2 的单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶 2 润湿剂 含义 增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性 以产生较好分散效果的附加剂 降低界面张力和接触角HLB7 9的表面活性剂 聚山梨酯类 吐温 聚氧乙烯氢化蓖麻油类 泊洛沙姆等 3 絮凝剂 常用 枸橼酸盐 酒石酸盐 磷酸盐 四 混悬剂的制备 1 分散法将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒 再分散于分散介质中制成混悬剂 加液研磨法 水飞法2 凝聚法通过物理或化学过程 使分子 离子状态药物凝聚成不溶性微粒 制成混悬剂 1 加液研磨法 药物粉碎时加入适量液体进行研磨 加液 硬度减低 粉碎更细 微粒可达0 1 5 m 干磨5 50 m 加液量通常一份药物加0 4 0 6份液体 加液研磨可使用处方中的液体 对于疏水性药物 应先将其与润湿剂研磨 再与其他液体研磨 最后加其余液体至全量 2 水飞法 即将药物加适量的水研磨至细 再加入大量水搅拌 静置 倾出上层液体 残留的粗粒再加水研磨 如此反复 直至符合混悬剂的分散度为止 将上清液静置 收集其沉淀物 混悬于分散介质中即得 水飞法可使药物粉碎到极细程度 适用于质硬或贵重药物 复方硫磺洗剂 凝聚法化学凝集法两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物而制成的混悬剂 如胃肠透视用的硫酸钡 要点 化学反应稀溶液中进行 同时应急速搅拌 物理凝集法 微粒结晶法 药物 适当溶剂 热饱和溶液 另一种泠溶剂 析晶沉降物 混悬于分散介质中 即得 可得到10 m以下的结晶为80 90 的混悬液 如醋酸可的松滴眼剂 醋酸可的松 氯仿 汽油 析晶沉降物 滤过 真空干燥 混悬于水中 即得 五 混悬剂的质量评价 微粒大小的测定 影响制剂的质量 稳定性 药效 生物利用度沉降体积比 沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比 0 9比较两种混悬剂的稳定性 评价助悬剂 絮凝剂的效果 评价处方设计沉降物再分散实验 优良的混悬剂 贮存后 振摇后 沉降物应很快分散 均匀性分剂量的准确性 絮凝度的测定絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数 用下式表示 F F F 加入絮凝剂后混悬剂的沉降体积比 F 去絮凝混悬剂的沉降体积比 值愈大 絮凝效果愈好 絮凝度 表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍数 例如 絮凝混悬剂的F值为0 75 非絮凝混悬剂的F 值为0 15 则 5 0 说明絮凝混悬剂沉降体积比是非絮凝混悬剂沉降体积比的5倍 流变学测定主要是用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线 由流动曲线的形状 确定混悬液的流动类型 以评价混悬液的流变学性质 若为触变流动 塑性触变流动和假塑性触变流动 能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度 第九节乳剂 一 概述1 含义 也称乳浊液 两种互不相溶液体的混合 其中一相以小液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系 小液滴 分散相 内相 不连续相另一相 分散介质 外相 连续相2 组成 基本组成 其他 防腐剂 调味剂 水相 W 油相 O 乳化剂 防止油水分层的稳定剂 基本型 O W W O 3 乳剂的种类 复合型 W O WO W O 内相 外相 内相 外相 水包油 油包水 水包油包水 油包水包油 O W型乳剂和W O型乳剂的区别 根据大小分类 小于可见波长的1 4 属于胶体分散范围 透明液体 液滴大小与乳剂外观的关系 4 物理学 特征 热力学不稳定体系 聚集动力学不稳定体系 沉降或漂浮5 剂型特点 液滴的分散度高 吸收快 药效好 生物利用度高 油性药物的乳剂 计量准确 服用方便 O W型乳剂 可掩盖不良味道 外用乳剂 改善皮肤 粘膜的透过性 减少刺激 静脉注射乳剂 体内分布快 有靶向性 静脉营养乳剂 是高能营养输液的重要组成部分 二 乳剂形成机理 1 降低表面张力 加入乳化剂意义 降低表面张力 乳剂制备时消耗的能量减少 甚至用简单的振摇或搅拌的方法 就可制成稳定的乳剂 选择适宜的乳化剂 是制备稳定乳剂的必要条件 2 形成牢固的乳化膜 屏障 阻止乳滴的合并单分子乳化膜 表面活性剂类 强 降低表面张力 同时 由于荷电产生斥力 阻止聚集稳定性不如亲水高分子多分子乳化膜 亲水性高分子化合物 不降低表面张力 形成坚固的多分子乳化膜 且膜的厚度大 阻止聚集 同时 增加连续相黏度 如阿拉伯胶固体粉末乳化膜 小于分散液滴的固体粉末可同时被水和油润湿 吸附在界面上 硅皂土氢氧化镁 三 决定乳剂类型的因素 1 乳化剂的类型及其HLB值 主要因素 表面活性剂 亲水 则降低水的界面的表面张力 乳化膜向油的界面弯曲 形成O W亲水性高分子 形成O W固体粉末 接触角 90 时形成O W型乳剂 2 相容积比 含义 油 水两相的容积之比 40 60 较稳定 60 易合并或转相3 制备方法水相慢慢加入油相W O两相共研 易O W 四 乳剂的处方组成 水相油相乳化剂附加剂辅助乳化剂防腐剂抗氧剂矫味剂 1 处方的拟定 乳剂类型的确定油相的选择 O 连续相体积大于分散相体积乳化剂的选择 混合乳化剂乳化剂HLB 混合乳化剂据乳剂的类型 给药途径等选择选择适宜的防腐剂和稳定剂 抗氧剂 2 辅助乳化剂 含义 与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂 作用 乳化能力弱 但能提高乳剂的黏度 并能增强乳化膜的强度 防止乳滴合并 类型 增加水相黏度 MC CMC Na HPC 海藻酸钠 琼脂 西黄蓍胶 阿拉伯胶 果胶 皂土 增加油相黏度 鲸蜡醇 蜂蜡 单硬脂酸甘油酯 硬脂酸 硬脂醇等 3 抗氧剂 水相 亚硫酸盐类 抗坏血酸等 油相 没食子酸丙酯抗坏血酸棕榈酸酯叔丁基对羟基茴香醚 BHA 二丁基羟基甲苯 BHT 4 乳化剂 1 乳化剂的基本要求 有较强的乳化能力 油水两相间的界面张力 形成牢固的乳化膜 有一定的生理适应能力 无毒 无刺激性 口服 外用 注射给药 受各种因素的影响小 2 乳化剂的种类 表面活性剂类 阴离子 用于外用乳剂O W型 硬脂酸钠 硬脂酸钾 油酸钠 油酸钾 十二烷基硫酸钠等 W O型 硬脂酸钙非离子型 W O型 span类O W型 tween类MyrijBrijPoloxamerHLB值决定乳剂类型8 16O W 3 8W O 天然乳化剂 用于制备O W 稳定性好 需加入防腐剂阿拉伯胶 acacia 西黄蓍胶 tragacanth 明胶 gelatin 杏树胶 almond 可作为阿拉伯胶代用品 卵黄 固体粉末类 微细不溶性固体粉末 可聚集在油 水界面形成固体微粒膜 接触角决定乳剂型 90 则形成W O型乳剂 氢氧化钙 氢氧化锌 硬脂酸镁 炭黑等 3 乳化剂的选择 据给药途径 口服 必须无毒 无刺激 能形成O W 选用天然亲水性高分子或tween类外用 无刺激的表面活性剂及固体粉末类 不用亲水性高分子 形成干膜 注射用 无毒无刺激无致敏无溶血肌注 非离子型 tween静脉注射 O W 卵磷脂 poloxamor188 聚氧乙烯氢化蓖麻油 乳化剂的混合使用调节 使得到适宜的HLB 改善乳化膜的牢固性 增加乳剂的黏度 提高乳剂稳定性 阴离子乳化剂与阳离子乳化剂不能混合用 五 乳剂的制备 油中乳化剂法 干胶法 乳化剂 胶 油 水 初乳 水 乳剂胶为阿拉伯胶时 油 植物油 水 胶 4 2 1油 挥发油 水 胶 2 2 1油 液体石蜡 水 胶 3 2 12 水中乳化剂法 湿胶法 乳化剂 胶 水 油 初乳 水 乳剂 研匀 3 新生皂法 4 两相交替加入法 乳化剂用量较多时 向乳化剂中每次少量交替加入水或油 边加边搅拌 天然胶类 固体粉末乳化剂5 机械法 6 乳剂中药物的加入方法 药物溶解于油 可先将药物溶于油相 再制备乳剂 药物溶解于水 可先将药物溶于水相 再制备乳剂 六 乳剂的稳定性 含义 放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象 也叫乳析主要原因 密度差 由重力产生 特点界面膜 乳滴大小没变 可逆过程 轻摇即能恢复 减少分层的方法 减小乳滴粒径 增加连续相的黏度 1 分层 含义 乳滴发生可逆的聚集主要原因 电解质和离子型乳化剂 电位降低 乳滴间的相互作用力 特点 液滴大小和乳化膜保持不变 可逆过程 轻摇即能恢复 是合并的前奏 絮凝 限制了乳滴的移动并产生网状结构 使乳剂处于高粘度状态 有利于乳剂稳定 2 絮凝 O W型乳剂W O型乳剂 乳化剂的性质改变 O W型 油酸钠 中加入氯化钙W O型 油酸钙 相容积比的变化 W O型乳剂 50 60 时易转相 O W型乳剂 90 时易转相 原因 3 转相 合并 乳滴周围的乳化膜破坏 液滴合并成大液滴 破裂 乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象 合并和破裂是不可逆过程 乳化膜被破坏 措施 保持乳剂均一 增加黏度 不可逆过程 4 合并和破坏 抗氧剂防腐剂 光 热 空气等 微生物等 变质乳剂 有效措施 5 酸败 七 乳剂的质量评价 1 乳剂粒径大小的测定静脉注射乳剂 0 5 m2 分层现象的观察 4000rpm 15 3 乳滴合并速度的测定4 稳定常数的测定 八 自乳化释药系统 补充知识 1 含义 药物 油相 表面活性剂和辅助表面活性剂形成的口服给药系统 液体或装入软胶囊 self emulsifyingdrugdelivery