第21章钙拮抗药

17 04 2020 1 钙通道阻滞药 17 04 2020 2 calciumchannelblocker是指能选择性地阻滞Ca2 经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内 减少胞内Ca2 浓度 从而影响细胞功能的药物 又称为钙拮抗药 钙通道阻滞药 17 04 2020 3 发展迅猛的一类药物 现在广泛运用于高血压和心血管疾病取得了良好效果 17 04 2020 4 最早发现的钙拮抗药 17 04 2020 5 1967年 A Fleckenstein发现其在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化于振幅 与脱钙相似 首次提出钙拮抗药 17 04 2020 6 与镁离子作用的比较 1 选择作用于胞膜的Ca2 通道 阻滞外Ca2 的内流而发挥药物作用 而镁离子可直接对抗钙离子作用 即化学性竞争对抗作用 2 无钙离子相反的作用 17 04 2020 7 钙离子的生理意义 1 神经细胞的兴奋性 2 神经递质的释放 3 肌肉收缩 包括心肌 平滑肌 骨骼肌 4 腺体分泌 5 细胞的运动 6 血液凝固 17 04 2020 8 钙通道的类型 钙通道 是细胞膜中蛋白质小孔受体门控 ROC 主要存在于胞内肌质网 内质网上 是胞内储存钙释放进入胞浆的途径 高电压激活Ca2 通道 L N P Q及R型电压依赖 VDC 低电压激活Ca2 通道 T型主要存在于可兴奋细胞膜表面 外钙内流的主要途径 17 04 2020 9 钙通道的分子结构 在心血管系统以L及T为主 临床常用的钙通道阻滞药主要是作用于VDC的L型 L型钙通道的分子结构是由 1 2 和 等五个亚基所组成 17 04 2020 10 图1 钙通道的结构示意图 17 04 2020 11 1亚单位 是主要的功能单位 1有4个重复结构域 每域含6个跨膜 螺旋片段 分别称为S1 S2 S3 S4 S5 S6S 之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供 通透 其邻近部位常是钙通道阻滞药的结合位点 钙通道 1亚单位分子结构图 17 04 2020 13 钙通道阻滞药的分类 1987年WHO根椐药物对钙通道的选择性分为 一 选择性钙通道阻滞药I类 维拉帕米 II类 硝苯地平 III类 地尔硫卓等 二 非选择性钙通道阻滞药 类 氟桂利嗪 类 普尼拉明类 类 其它类 17 04 2020 14 1992年IUPHAR根椐电压依赖性钙通道的亚型分为 选择性作用于L型钙通道的药物 a类二氢吡啶类 DHP 硝苯地平 氨氯地平等 b类地尔硫卓类 地尔硫卓等 c类苯烷胺类 维拉帕米 加洛帕米等 d类粉防己碱 选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物作用于T型钙通道 米贝地尔 苯妥英作用于N型钙通道 conotoxin 海蜗牛毒素 作用于T型钙通道 蜘蛛毒素 非选择性钙通道阻滞药主要有双苯烷胺类 氟桂利嗪 普尼拉明 卡罗维林等 17 04 2020 15 根椐应用的时间先后分为三代 一 第一代钙通道阻滞药应用广泛 心肌电生理作用显著 稳定性稍差 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 二 第二代钙通道阻滞药高度的血管选择性 性质稳定 疗效确切 非洛地平 尼莫地平 尼群地平 尼卡地平等 二 第三代钙通道阻滞药高度的血管选择性 半衰期长 作用持久 普尼地平 氨氯地平 苄普地尔等 17 04 2020 16 钙通道阻滞药的作用方式 一 作用与钙通道的功能状态有关 开放态 O 失活态 I 静息态 R 17 04 2020 17 钙通道阻滞药与开放态结合 使通道向失活态转化 与失活态 静息态结合 阻滞向开放态转化维拉帕米作用于开放态 地尔硫卓作用于失活态 硝苯地平则主要作用于静息态 钙通道阻滞药的作用方式 维拉帕米在细胞膜内侧阻断钙通道 作用于通道的开放状态 具有频率依赖性 单位时间内开放的次数越多 即心率越快 其作用越强 硝苯地平在细胞膜外侧阻断钙通道 抑制通道的失活态 基本无频率依赖性 但其电压依赖性有利于它们的血管选择性 特别是对病变血管 17 04 2020 19 二 频率依赖性 Ca2 i Ca n p Ca2 i代表全细胞Ca2 内流量 n代表细胞膜的通道数 P为Ca2 通道的开放概率 Ca 为单一通道的内流量说明通道开放概率越高 钙通道阻滞药与通道结合力越强药物对频率的依赖性有不同 维拉帕米和地尔硫卓明显 而硝苯地平则无 17 04 2020 20 三 受体间的相互影响二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力 而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力 反之亦然 17 04 2020 21 药理作用 阻滞L型钙通道 Ca2 内流 细胞内Ca2 1 对心肌的作用 1 负性肌力作用Ca2 内流 抑制兴奋收缩偶联 心收缩力减弱 直接作用 可明显降低心肌收缩性 即兴奋 收缩脱偶联作用 又可扩张血管 使心脏后负荷降低 从而明显降低心肌作功的耗氧量整体效应 血管扩张 血压 反射性交感N兴奋 抵消部分负性肌力作用 弱正性肌力作用 硝苯地平明显 17 04 2020 22 2 负性频率和负性传导作用 降低窦房结0相上升速率 动作电位振幅和4相缓慢除极 因而可降低窦房结的自律性和房室节的传导速度 减慢心率 治疗室上性心律失常的理论基础 维拉帕米和地尔硫卓明显 硝苯地平可反射性加快心率 但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消 尤其是硝苯地平 17 04 2020 23 3 保护心肌缺血 逆转心肌肥厚负性肌力 频率 心肌耗02 血管扩张 后负荷 耗02 减少细胞内钙量 细胞内Ca2 积蓄 钙超负荷 引起细胞坏死 避免细胞坏死二氢吡啶类可缓解心肌肥厚的产生 长期用药可逆转肥厚的心肌 17 04 2020 24 心肌缺血能量障碍胞内Na Na k ATP酶抑制Na Ca2 交换钙超负荷细胞损伤 凋亡 钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡 产生保护心肌作用 钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用 此作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有关 动物实验证明本类药物能缩小心肌梗死的范围并减少梗死时血中酶含量的变化 17 04 2020 25 2 对平滑肌的作用 1 对血管的舒张作用 冠脉 舒张大的输送血管和小的阻力血管 解除冠脉痉挛增加冠脉流量和侧支循环 使缺血区血流量增加 其增加冠脉流量的作用以双氢吡啶类最强 脑血管 扩张脑血管 增加脑血流量 改善脑组织的缺血缺氧现象 尼莫地平 外周血管 扩张 解除外周血管痉挛 舒张动脉 静脉外周阻力 血压下降 17 04 2020 26 扩A V 降低后负荷明显 对痉挛血管作用显著 以扩冠状血管为甚尼莫地平可明显舒张脑血管 增加脑血流量也可舒张外周血管 特点 17 04 2020 27 2 对其它平滑肌的作用 钙通道阻滞药可明显松弛支气管 还能减少组织胺释放和LTD4的合成 减少支气管粘液的分泌 故可防治哮喘 较大剂量也能松弛胃肠 子宫 输尿管等平滑肌 17 04 2020 28 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是动脉硬化中最常见而重要的类型 其特点是受累动脉的内膜有类脂质的沉着 复合糖类的积聚 继而纤维组织增生和钙沉着 并有动脉中层的病变 本病主要累及大型及中型的肌弹力型动脉 以主动脉 冠状动脉及脑动脉为多见 常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果 动脉粥样硬化多见于40岁以上的男性和绝经期后的女性 本病常伴有高血压 高胆固醇血症或糖尿病等 脑力劳动者较多见 对人民健康危害甚大 为老年人主要病死原因之一 17 04 2020 29 3 抗动脉粥样硬化作用 长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用 其作用机制是 阻滞外钙内流 减少钙超载引起的动脉壁损害 抑制脂质过氧化 保护内皮细胞 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成 增加血管壁的顺应性 降低硬化程度 硝苯地平可因增加胞内cAMP 提高溶酶体酶的水解活性 有助于动脉壁脂蛋白的代谢 从而降低胞内胆固醇水平 17 04 2020 30 4改善组织血流的作用 1 抑制血小板活化 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集 2 增加红细胞的变形能力 减少红细胞损伤 降低血液粘滞度 钙拮抗药降低红细胞的钙含量 改善血液流变学 降低循环阻力 并能改善组织血液供应 长期应用可阻止冠脉损伤的发展 17 04 2020 31 5 对肾脏的保护作用 舒张血管的同时不伴有水 钠潴留高血压患者能明显增加肾血流量排纳利尿作用多用于伴有肾功能不良的高血压和心功能不全者 17 04 2020 32 体内过程 口服易吸收 但首关消除明显 F低 氨氯地平最高 可达65 硝苯地平 维拉帕米与地尔硫卓t1 2短 约4小时非洛地平 尼群地平等t1 2较长 可每天给药一次 17 04 2020 33 心血管病的威胁逐年上升据世界卫生组织发布的数字 全球每死3人就有1人是心血管疾病 预计到2010年心脏病将成为发展中国家的第一位死因 广东省心血管病研究所多年监测结果也显示 1995年广东人急性心肌梗塞与脑卒中的发病率分别是69 6 10万和257 7 10万 分别比1982年升高了1 89倍和2 19倍 在全国 每年因心脑血管疾病死亡的人数居各种疾病致死人数之首 17 04 2020 34 专家 吸烟高峰 年后我国心血管病高发期将至 本周 在亚太群体疾病研究合作组织 在北京举行的新闻发布会上 研究参与者之一 香港大学社会医学系主任林大庆教授在其报告中说 我国卫生部门应该警惕即将到来的心血管疾病 癌症高发期 这份报告中有关吸烟与心血管疾病之间关系的研究显示 因吸烟而导致的死亡高峰往往出现在吸烟者数量达到高峰后的 年 美国的吸烟高峰出现在上世纪 年代 香港的吸烟高峰出现在上世纪 年代 中国的吸烟高峰出现在上世纪 年代 香港 美国的经验已经告诉我们 在心血管疾病和癌症的高发期到来之前 应该采取有力的措施 林教授建议 研究发现 吸烟和摄入不良胆固醇过多是心脏病的最主要诱因 全世界 的心脏病与此有关 其他诱因有高血压 糖尿病 腹部肥胖 紧张和抑郁 每天吃的水果和蔬菜较少及缺乏锻炼 17 04 2020 35 一 心血管系统疾病1 高血压硝苯地平 尼莫地平 尼卡地平 严重高血压长期应用适于并发心源性哮喘的高血压危象患者维拉帕米 地尔硫卓 轻 中度高血压对兼有冠心病的患者宜选用硝苯地平伴有脑血管病的宜选用尼莫地平伴有快速性心律失常者亦选用维拉帕米 临床应用 TherapeuticUses 17 04 2020 36 高血压 收缩压 140mmhg舒张压 90mmhg 返回 17 04 2020 37 心绞痛对各型心绞痛均有不同程度的疗效 变异型心绞痛 首选 硝苯地平疗效最好稳定型心绞痛 扩冠 心率 BP 心力 三药均可使用不稳定型心绞痛 维拉帕米 地尔硫卓或硝苯地平与 受体阻断药合用 17 04 2020 38 心律失常 维拉帕米 地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及由后除极 触发活动所致的心律失常有良效 硝苯地平不用于治疗心律失常可使由折返引发的室上性心动过速80 以上转为窦性节律房颤 iv 使心室率 地尔硫卓合用地高辛疗效最好 17 04 2020 39 肥厚性心肌病维拉帕米和氨氯地平除抗钙作用外 还可减少内源性生长因子的释放 改善舒张功能预防或改善器官损伤 逆转左室肥厚 使左室充盈改善 冠脉储备 左室收缩功能改善 室性心律失常发生率 75 以上 17 04 2020 41 二 脑血管疾病 尼莫地平 氟桂嗪等能显著舒张脑血管 增加脑血流量 可治疗短暂性脑缺血 脑栓塞及脑血管痉挛 17 04 2020 42 三 其它雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除 此外 对支气管哮喘 急性胃肠痉挛性腹痛 痛经 动脉粥样硬化 偏头痛等也有效 17 04 2020 43 不良反应 相对较安全 一般不良反应为 颜面潮红 头痛 眩晕 恶心等 严重不良反应 低血压 心动过缓和房室传导阻滞及心功能抑制 17 04 2020 44 常用钙拮抗药 一 选择性作用于血管的钙拮抗药代表药有硝苯地平 尼莫地平 氨氯地平等 17 04 2020 45 硝苯地平 nifedipine 1 药理作用 扩张血管作用显著 常用量对心脏抑制较弱 并由于强烈扩血管 反射性引起心率增快 心收缩力加强 抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等 2 临床应用主要用于高血压 外周血管痉挛性疾病 无症状性心肌缺血和变异性心绞痛 3 不良反应 头痛 面红 心悸 踝部水肿及低血压等 17 04 2020 46 氨氯地平 amlodipine 主要特点1 起效慢 可减轻由扩管所致的反射性心率加快 头痛 面红等症状 2 口服吸收好 生物利用度高 t1 2约为36小时 作用维持时间长 每天只需用药一次 血药浓度的峰谷波动小 患者能较好耐受 3 促进缓激肽中介的NO形成 明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的NO含量 从而调节心肌氧耗量 并能防止或逆转心肌肥厚 4 临床用于高血压 各型心绞痛和慢性心功能不全 心肌肥厚 17 04 2020 47 尼莫地平 nimodipine 主要特点 脂溶性高 能很快透过血脑屏障 有强效的脑血管扩张作用 解除脑血管痉挛 增加脑血流量 改善脑循环 临床用于脑血管疾病治疗 如蛛网膜下腔出血 缺血性脑卒中 脑血管痉挛 脑血管灌注不足 痴呆 偏头痛等 17 04 2020 48 二 减慢心率的钙拮抗药 维拉帕米 verapamil 及地尔硫卓 diltiazem 主要特点1 两药的作用基本相似 心肌负性肌力及负性传导作用强大 能扩张大的冠脉和侧支循环 增加冠脉血流量 并有明显的外周血管扩张作用 降低外周