第一章先导化合物发掘

1 第一章先导化合物的发掘与新药设计 2 先导化合物的定义 具有某一方面的生物活性与药效的某类化合物 药效几何关系已经确定 经过结构优化可生成一系列药物的最简单化的代表性结构被称之为先导化合物 3 原型化合物 先导化合物 1 先导化合物 2 先导化合物 n 先导化合物展开 先导化合物展开 优化 优化 优化 最佳化合物 1 最佳化合物 2 最佳化合物 3 临床药物 临床实验 4 先导化合物的发掘途径 1 随机筛选或意外发现2 定向发掘与合理设计 1 构效类同合成法 2 天然活性物质模拟 3 根据受体病理设计 5 第一节先导化合物的发现 一 广泛筛选 四环素是放线菌产生的一类口服抗生素 对革兰氏阳性菌 阴性菌都有效 是很多细菌感染的首选药 目前临床有10种 1 天然四环素类抗生素 6 2 人工合成磺胺 7 主动寻找药物的过程 8 现代筛选技术及应用 类别 1 定向筛选 心血管抗 肿瘤药物等 2 对待定样品的筛选 细菌代谢物 抗生素 3 比较筛选 metoo 难以产生创新药 4 随机筛选 药理活性的广泛筛选 几率低 5 计算机筛选 依据数据库筛选 6 高通量筛选 随机筛选基础上筛选 9 现代筛选技术及应用 方法 1 计算机虚拟筛选2 高通量筛选筛选仍是寻找开发新药的主要成功有效途径 10 二 意外发现 11 12 Viagra 西地那非 13 第二节定向发掘与合理设计 一 动物 植物和微生物中天然活性成分的提取分离 1 动物体内天然活性成分 14 15 16 2 植物体内天然活性成分 17 18 19 20 3 微生物体内天然活性成分 21 22 近几年来分离 提取 鉴定技术和生物测试方法的发展 使天然活性物质发现更快捷 也为先导化合物发掘提供了条件 抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚体丙氨酸外消旋酶抑制剂Pradimicin与真菌糖蛋白结合香豆素化合物CalanolideA 抑制HVI麦角碱类似物Cabergoline是高选择D2激动剂石杉碱甲 胆碱酶抑制剂 安全性好番荔枝内酯Uvarin 抗肿瘤芹菜素 降压素对天然有效成分进行构效关系研究 确定药效团 几何结构就能开发先导化合物 23 问题 24 二 从生命基础研究过程中发现先导化合物 一 质子泵抑制剂的发现 25 26 二 沙坦类药物的开发 27 28 29 随着生命科学的发展 越来越多的生理活性物质被发现 降钙素 胃泌素 神经降压素 细胞因子 肿瘤坏死因子 细胞凋亡因子 以体内活性物质为先导化合物寻找新药是当前又一个新领域 例如 下丘脑分泌的调节激素中 促黄体激素释放激素 LHRH 促进黄体激素 卵激素释放 对LHRH结构改造得LHRH4活性极高 号称超级激素 30 31 三 受体图象合理设计先导化合物 32 33 第三节现有药物总结性研究中发现新药 结构改造 新先导结构 1 改进药效减少副作用 34 苄苯哌嗪 35 2 药物毒副作用改进与先导结构开发 磺胺 降糖药 利尿药 碳酸酶抑制剂 灭吐灵 D2 i 灭吐灵 甲氧普胺 D2受提拮抗剂 先导化合物 36 37 恩坦西隆 38 格雷西隆 39 3 活性代谢物及新药设计 40 第四章先导化合物的人工设计与筛选 1 计算机辅助药物设计方法设计先导化合物 受体三维结构 药效几何结构 设计先导化合物 HIV蛋白酶抑制剂的设计 41 1 数据库搜寻成功的实例 42 计算机筛选 初级先导结构1 重新设计 二级先导结构3 优化 三级先导结构3 理想的药物分子 或先导结构4 43 2 药效基团及构象分析成功实例 44 45 3 基于结构的先导化合物设计 HIV蛋白酶结构在10年前就被鉴定 并作为药物设计的靶标 根据HIV PR复合物晶体结构 设计合成下列药物 Inviraser 第一个HIV蛋白酶抑制剂 1995年 FDA 46 Indinavier HIV蛋白酶抑制剂 1998年 FDA 47 抗凝药 Ki 1 2nmol L 进入临床 48 2 QSAR方法 9 丫啶 抗肿瘤药 进入3期临床 49 1996年日本EISAI公司经FDA上市 对ACHE有活性 治疗老年痴呆 50 A 88929 多巴受体激动剂 51 3 组合化学方法发现先导化合物 1 内皮缩血管肽受体拮抗剂 52 2 加压素 53 第五节先导化合物优化方法 一 药代动力学方面的优化 1 改变结构调节代谢 2 改变结构调节药物转运 3 前药和软药 阿霉素 D 缬氨酸 亮氨酸 赖氨酸组成三肽 促进局部浓度提高 产生强